一文了解CD3、CD28與CD16抗體的功能與應(yīng)用

一、CD3抗體：T細(xì)胞活化的核心介質(zhì)
1. 結(jié)構(gòu)與功能

CD3是T細(xì)胞表面由γ、δ、ε、ζ等亞基組成的跨膜蛋白復(fù)合物，與T細(xì)胞受體（TCR）非共價(jià)結(jié)合，負(fù)責(zé)傳遞抗原識(shí)別信號(hào)至細(xì)胞內(nèi)，激活T細(xì)胞增殖、分化和免疫應(yīng)答。其胞內(nèi)段的ITAM基序（免疫受體酪氨酸活化基序）是信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵，通過(guò)磷酸化招募ZAP-70等激酶，啟動(dòng)下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

2. 作用機(jī)制

• 激活T細(xì)胞：CD3單抗通過(guò)結(jié)合TCR-CD3復(fù)合物模擬抗原呈遞，直接激活T細(xì)胞并誘導(dǎo)分泌IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子。
• 免疫抑制：部分CD3抗體通過(guò)交聯(lián)復(fù)合物誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或功能耗竭，用于器官移植排斥和自身免疫性疾病治療。
• 雙特異性抗體（BiTEs）：如CD3×CD19雙抗，可重定向T細(xì)胞殺傷腫瘤，已用于血液瘤治療（如Blinatumomab）。

3. 應(yīng)用場(chǎng)景

• 腫瘤免疫：CAR-T/TCR-T療法的關(guān)鍵激活工具，聯(lián)合CD28抗體可增強(qiáng)T細(xì)胞擴(kuò)增和記憶表型。
• 診斷：流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T細(xì)胞淋巴瘤或缺陷病。

二、CD28抗體：共刺激信號(hào)的調(diào)控者
1. 生物學(xué)角色

CD28是T細(xì)胞活化的第二信號(hào)核心分子，與APC表面的B7（CD80/CD86）結(jié)合后，增強(qiáng)TCR信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)T細(xì)胞存活、增殖及細(xì)胞因子分泌（如IL-2）。缺乏CD28共刺激會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)能或凋亡。

2. 抗體類型與作用

• 激動(dòng)型抗體：激活CD28信號(hào)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫（如再生元的TSA×CD28雙抗）。
• 阻斷型抗體：抑制CD28-B7通路，用于自身免疫�。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）。
• 三特異性抗體：如賽諾菲的CD38/CD3/CD28三抗（SAR442257），通過(guò)雙重信號(hào)激活T細(xì)胞并延長(zhǎng)效應(yīng)功能。

3. 臨床挑戰(zhàn)與突破

• 安全性：早期CD28超激動(dòng)劑（如TGN1412）曾引發(fā)嚴(yán)重CRS，新一代抗體通過(guò)優(yōu)化親和力降低毒性。
• 聯(lián)合療法：與PD-1抑制劑聯(lián)用可克服腫瘤微環(huán)境抑制，增強(qiáng)實(shí)體瘤療效。

三、CD16抗體：NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)樞紐
1. 結(jié)構(gòu)與分類

CD16（FcγRIII）分為兩種亞型：

• CD16a（FcγRIIIa）：跨膜蛋白，表達(dá)于NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）。
• CD16b（FcγRIIIb）：GPI錨定蛋白，分布于中性粒細(xì)胞，功能以吞噬為主。

2. 功能與機(jī)制

• ADCC效應(yīng)：CD16結(jié)合IgG抗體的Fc段，激活NK細(xì)胞釋放穿孔素、顆粒酶殺傷靶細(xì)胞，是腫瘤抗體藥（如利妥昔單抗）的核心機(jī)制。
• 免疫調(diào)節(jié)：通過(guò)糖基化改造或三特異性抗體（TriKE）增強(qiáng)抗體與CD16親和力，提升療效。

3. 應(yīng)用領(lǐng)域

• 腫瘤治療：抗CD16抗體聯(lián)合靶向抗體（如HER2、BCMA）可增強(qiáng)實(shí)體瘤殺傷。
• 診斷標(biāo)志物：流式檢測(cè)CD16表達(dá)評(píng)估NK細(xì)胞活性，或用于腫瘤微環(huán)境中外泌體檢測(cè)（如HNSCC）。

四、協(xié)同應(yīng)用與未來(lái)方向
1. CD3與CD28的協(xié)同激活

使用CD3/CD28單抗偶聯(lián)磁珠可模擬天然APC信號(hào)，顯著提升T細(xì)胞擴(kuò)增效率和記憶表型，已用于CAR-T制備。

2. 多特異性抗體開(kāi)發(fā)

如CD3×CD28×TSA三抗（如惠和生物CC312），通過(guò)雙信號(hào)激活T細(xì)胞并延長(zhǎng)存活時(shí)間，突破實(shí)體瘤治療瓶頸。

3. CD16的增效潛力

通過(guò)基因編輯（如增強(qiáng)CD16a親和力）或聯(lián)合雙抗設(shè)計(jì)，優(yōu)化ADCC效應(yīng)，提高抗體藥物療效。

總結(jié)

CD3、CD28和CD16抗體分別聚焦于T細(xì)胞活化、共刺激調(diào)控及NK細(xì)胞效應(yīng)功能，三者在腫瘤免疫、自身免疫病和感染性疾病中具有互補(bǔ)性。未來(lái)趨勢(shì)包括多靶點(diǎn)抗體設(shè)計(jì)、安全性優(yōu)化及實(shí)體瘤微環(huán)境突破，為精準(zhǔn)免疫治療提供新范式。