文獻解讀：不同細胞因子在CAR-T細胞活化增殖中的作用

增殖、存活和持續(xù)是CAR-T細胞毒性功能實現(xiàn)癌癥清除和持久緩解的前提。多項臨床試驗表明，CAR-T細胞強勁的擴增和長效作用影響臨床反應增強和生存期延長，而體內(nèi)增殖不良與短暫緩解后的復發(fā)密切相關。在這里，我們主要討論常見γ鏈家族的細胞因子在CAR-T細胞體內(nèi)外增殖、存活和持久性中的作用。

 

IL-2

IL-2最常用于體外T細胞擴增，因為它在淋巴細胞生長和分化中起關鍵作用，并且已知它可以促進細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)的擴增和終末分化效應T (Te)細胞的發(fā)育。IL-2，唯一由FDA批準的γc細胞因子，已在初步臨床試驗(NCT00924326, NCT00019136, NCT04119024, NCT030983- 55)中研究與CAR-T聯(lián)合靜脈或皮下給藥治療癌癥，并發(fā)現(xiàn)能夠促進體內(nèi)過繼免疫細胞的擴增[1]。

事實上，除了IL-2外，常見γc家族的其他細胞因子也表現(xiàn)出與T細胞的增殖、分化和持久性相關的必要和獨特的功能[2]。IL-7、IL-15和IL-21促進了“更年輕的”記憶性淋巴細胞的產(chǎn)生，如中央記憶T（Tcm）細胞和干細胞記憶T（Tscm）細胞，這些淋巴細胞在體內(nèi)持續(xù)存在的時間更長，并具有持久的抗腫瘤活性[3-7]。

 

IL-15

與IL-2不同，活化的T細胞不能產(chǎn)生IL-15[8]，這促使研究人員通過產(chǎn)生攜帶IL-15的CAR-T細胞來治療腫瘤。與傳統(tǒng)過繼治療相比，分泌IL-15的CAR-T細胞可下調(diào)程序性細胞死亡蛋白1 (PD1)的表達，擴增增加3- 15倍[9]，且Tscm細胞在B細胞惡性、膠質(zhì)母細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤中的比例更高[10]。CAR-T分泌IL-15的細胞療法治療r/r神經(jīng)母細胞瘤的臨床試驗已注冊(NCT03721068)。另一項研究表明，在肝細胞癌(HCC)中，CAR-T細胞同時引入IL-15和IL-21，能夠增強Tscm和Tcm細胞群的增殖[11]。

 

IL-7

IL-7: 也是一個決定性的淋巴細胞存活因子。與IL-2不同，Treg細胞不含IL-7Rα[12]。即使是在功能齊全的Treg環(huán)境下，外源性給藥IL-7也可以選擇性地刺激CAR-T細胞增殖[13]。Thomas Shum等人提出了一種新的組成活性IL-7細胞因子受體(C7R)，該受體不依賴于細胞因子的給藥或分泌，通過IL-7Rα同二聚化顯著激活STAT5。在許多異種移植模型中，較少劑量的C7R[14]。與傳統(tǒng)的CAR-T療法相比，CAR-T細胞持續(xù)時間更長，發(fā)揮了更顯著的抗癌特性。隨后，該團隊還申請啟動新的臨床試驗(NCT04099797, NCT03635632)。

IL-23

IL-23: 不屬于常見的γ鏈家族，但它也通過激活STAT3通路促進淋巴細胞的增殖和持久性。IL-23由兩個亞基組成:p19和p40。有趣的是，TCR作用后，T細胞增加了p19亞基的表達，而不增加p40亞基的表達[15]。在這一發(fā)現(xiàn)的基礎上，Xingcong Ma等人產(chǎn)生了一種新的表達p40亞基的CAR-T結構，使其在刺激下形成IL-23，從而在神經(jīng)母細胞瘤和胰腺癌模型中通過自分泌IL-23信號傳導促進擴增和持續(xù)[16]。

 

γc細胞因子

常見的γc共用細胞因子，在T細胞生長中起關鍵作用。IL-2、IL-7和IL-15傾向于誘導STAT5激活，而IL-21優(yōu)先激活STAT3以刺激T細胞增殖[17]。一項研究創(chuàng)新地將截斷的IL-2Rβ鏈(IL-2Rβ)和STAT3結合基序(YXXQ)結合到CD19 CAR-T細胞中。這種新一代CAR-T細胞在抗原刺激下可以激活Janus激酶(JAK)/ STAT3和STAT5，而不是組成型激活，具有更強的擴張性、持久性、抗腫瘤活性和更小的副作用，如全身毒性[18]。

細胞因子是多效性激素，包括白細胞介素(ILs)、腫瘤壞死因子(TNFs)、干擾素(IFNs)、趨化因子、集落刺激因子(CSFs)、生長因子等。它們參與各種免疫細胞的激活、增殖、分化和存活。由于CAR-T細胞和細胞因子具有調(diào)節(jié)免疫功能的能力，它們的聯(lián)合使用可以達到協(xié)同作用，這在癌癥治療中顯示出很大的希望。