文獻(xiàn)解讀：不同細(xì)胞因子在CAR-T細(xì)胞活化增殖中的作用

增殖、存活和持續(xù)是CAR-T細(xì)胞毒性功能實(shí)現(xiàn)癌癥清除和持久緩解的前提。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，CAR-T細(xì)胞強(qiáng)勁的擴(kuò)增和長(zhǎng)效作用影響臨床反應(yīng)增強(qiáng)和生存期延長(zhǎng)，而體內(nèi)增殖不良與短暫緩解后的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。在這里，我們主要討論常見(jiàn)γ鏈家族的細(xì)胞因子在CAR-T細(xì)胞體內(nèi)外增殖、存活和持久性中的作用。

 

IL-2

IL-2最常用于體外T細(xì)胞擴(kuò)增，因?yàn)樗�在淋巴�?xì)胞生長(zhǎng)和分化中起關(guān)鍵作用，并且已知它可以促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)的擴(kuò)增和終末分化效應(yīng)T (Te)細(xì)胞的發(fā)育。IL-2，唯一由FDA批準(zhǔn)的γc細(xì)胞因子，已在初步臨床試驗(yàn)(NCT00924326, NCT00019136, NCT04119024, NCT030983- 55)中研究與CAR-T聯(lián)合靜脈或皮下給藥治療癌癥，并發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)體內(nèi)過(guò)繼免疫細(xì)胞的擴(kuò)增[1]。

事實(shí)上，除了IL-2外，常見(jiàn)γc家族的其他細(xì)胞因子也表現(xiàn)出與T細(xì)胞的增殖、分化和持久性相關(guān)的必要和獨(dú)特的功能[2]。IL-7、IL-15和IL-21促進(jìn)了“更年輕的”記憶性淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，如中央記憶T（Tcm）細(xì)胞和干細(xì)胞記憶T（Tscm）細(xì)胞，這些淋巴細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)存在的時(shí)間更長(zhǎng)，并具有持久的抗腫瘤活性[3-7]。

 

IL-15

與IL-2不同，活化的T細(xì)胞不能產(chǎn)生IL-15[8]，這促使研究人員通過(guò)產(chǎn)生攜帶IL-15的CAR-T細(xì)胞來(lái)治療腫瘤。與傳統(tǒng)過(guò)繼治療相比，分泌IL-15的CAR-T細(xì)胞可下調(diào)程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD1)的表達(dá)，擴(kuò)增增加3- 15倍[9]，且Tscm細(xì)胞在B細(xì)胞惡性、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的比例更高[10]。CAR-T分泌IL-15的細(xì)胞療法治療r/r神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)已注冊(cè)(NCT03721068)。另一項(xiàng)研究表明，在肝細(xì)胞癌(HCC)中，CAR-T細(xì)胞同時(shí)引入IL-15和IL-21，能夠增強(qiáng)Tscm和Tcm細(xì)胞群的增殖[11]。

 

IL-7

IL-7: 也是一個(gè)決定性的淋巴細(xì)胞存活因子。與IL-2不同，Treg細(xì)胞不含IL-7Rα[12]。即使是在功能齊全的Treg環(huán)境下，外源性給藥IL-7也可以選擇性地刺激CAR-T細(xì)胞增殖[13]。Thomas Shum等人提出了一種新的組成活性IL-7細(xì)胞因子受體(C7R)，該受體不依賴于細(xì)胞因子的給藥或分泌，通過(guò)IL-7Rα同二聚化顯著激活STAT5。在許多異種移植模型中，較少劑量的C7R[14]。與傳統(tǒng)的CAR-T療法相比，CAR-T細(xì)胞持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，發(fā)揮了更顯著的抗癌特性。隨后，該團(tuán)隊(duì)還申請(qǐng)啟動(dòng)新的臨床試驗(yàn)(NCT04099797, NCT03635632)。

IL-23

IL-23: 不屬于常見(jiàn)的γ鏈家族，但它也通過(guò)激活STAT3通路促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖和持久性。IL-23由兩個(gè)亞基組成:p19和p40。有趣的是，TCR作用后，T細(xì)胞增加了p19亞基的表達(dá)，而不增加p40亞基的表達(dá)[15]。在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，Xingcong Ma等人產(chǎn)生了一種新的表達(dá)p40亞基的CAR-T結(jié)構(gòu)，使其在刺激下形成IL-23，從而在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和胰腺癌模型中通過(guò)自分泌IL-23信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)擴(kuò)增和持續(xù)[16]。

 

γc細(xì)胞因子

常見(jiàn)的γc共用細(xì)胞因子，在T細(xì)胞生長(zhǎng)中起關(guān)鍵作用。IL-2、IL-7和IL-15傾向于誘導(dǎo)STAT5激活，而IL-21優(yōu)先激活STAT3以刺激T細(xì)胞增殖[17]。一項(xiàng)研究創(chuàng)新地將截?cái)嗟腎L-2Rβ鏈(IL-2Rβ)和STAT3結(jié)合基序(YXXQ)結(jié)合到CD19 CAR-T細(xì)胞中。這種新一代CAR-T細(xì)胞在抗原刺激下可以激活Janus激酶(JAK)/ STAT3和STAT5，而不是組成型激活，具有更強(qiáng)的擴(kuò)張性、持久性、抗腫瘤活性和更小的副作用，如全身毒性[18]。

細(xì)胞因子是多效性激素，包括白細(xì)胞介素(ILs)、腫瘤壞死因子(TNFs)、干擾素(IFNs)、趨化因子、集落刺激因子(CSFs)、生長(zhǎng)因子等。它們參與各種免疫細(xì)胞的激活、增殖、分化和存活。由于CAR-T細(xì)胞和細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)免疫功能的能力，它們的聯(lián)合使用可以達(dá)到協(xié)同作用，這在癌癥治療中顯示出很大的希望。