首個(gè)！Arvinas公布LRRK2 PROTAC人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)

來(lái)源：醫(yī)藥魔方Pro

LRRK2全稱為leucine-rich repeat kinase 2，是一種多結(jié)構(gòu)域支架激酶。LRRK2活性和表達(dá)的增加與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括LRRK2遺傳性和特發(fā)性帕金森病以及進(jìn)行性核上性麻痹。

Arvinas在2025年阿爾茨海默病和帕金森病國(guó)際會(huì)議（AD/PD™2025）上公布了ARV-102 I期試驗(yàn)的初步結(jié)果。試驗(yàn)顯示，ARV-102治療導(dǎo)致腦脊液（CSF）中LRRK2顯著減少，且顯示出良好的安全性/耐受性以及藥效學(xué)結(jié)果。

具體來(lái)看，ARV-102的I期研究旨在評(píng)估健康男性志愿者口服ARV-102的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。這是一項(xiàng)單中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，分為單次劑量遞增（SAD）和多次劑量遞增（MAD）隊(duì)列。在SAD隊(duì)列，志愿者以3:1的比例被隨機(jī)分配到安慰劑或單劑量ARV-102組（10 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, 150 mg, or 200 mg)，隨訪至第10天。在MAD隊(duì)列，志愿者被隨機(jī)分配到安慰劑組或每日一次多次給藥ARV-102組（10 mg, 20 mg, 40 mg, or 80 mg，給藥14天），隨訪至第28天。

截至數(shù)據(jù)截止時(shí)（2025年3月13日），該I期臨床試驗(yàn)的SAD隊(duì)列已完成，MAD隊(duì)列正在進(jìn)行中�，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，ARV-102在健康志愿者中耐受性良好，SAD和MAD隊(duì)列均未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。SAD隊(duì)列的47名志愿者中，與治療相關(guān)的主要不良事件是頭痛和疲勞。

在SAD和MAD隊(duì)列中，腦脊液（CSF）中ARV-102水平均呈劑量依賴性增加，表明其具有良好的穿越血腦屏障的能力。

ARV-102單次給藥劑量≥60 mg，或多次給藥劑量≥20 mg時(shí)，觀察到外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）中LRRK2減少超過(guò)90%。在腦脊液（CSF）中，ARV-102誘導(dǎo)LRRK2劑量依賴性降低；單次給藥劑量≥60 mg，或多次給藥劑量≥20 mg時(shí)，腦脊液（CSF）中LRRK2減少超過(guò)50%。

此外，在SAD隊(duì)列，單次劑量≥30mg可誘導(dǎo)外周磷酸化-Rab10T733（LRRK2底物、下游LRRK2活性的生物標(biāo)志物）降低50%以上；MAD隊(duì)列中這一終點(diǎn)的數(shù)據(jù)尚未公布。

Arvinas CMO Noah Berkowitz博士表示：“ARV-102穿越血腦屏障并降解LRRK2的能力為治療破壞性神經(jīng)退行性疾病提供了一種潛在的變革性治療方法。這些試驗(yàn)結(jié)果支持ARV-102的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)。”