內(nèi)毒素與細胞因子網(wǎng)絡之膿毒癥發(fā)病機制的深入研究
細胞因子網(wǎng)絡通過對炎性細胞和免疫活性細胞的激活及細胞因子的釋放，在細胞、分子水平調(diào)控膿毒癥。膿毒癥是指由感染因素所導致的全身炎癥反應綜合征（SIRS），在感染為誘因的前提下，膿毒癥與SIRS同義，即在受到損傷的過程中，機體不僅是受害者，而且是積極的參與者。甚至可以從某種程度上說，對更沉重的打擊來源于機體自身的積極參與。膿毒癥是嚴重創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染﹑外科大手術后的常見并發(fā)癥，可發(fā)展為膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征（MODS），已成為臨床危重病患者的主要死亡原因之一�？梢哉f從膿毒癥到膿毒性休克乃至MODS反映了體內(nèi)一系列病理生理改變及臨床病情嚴重程度的動態(tài)過程，其實質(zhì)是機體全身炎癥反應不斷加劇、持續(xù)惡化，其中MODS是其發(fā)展過程中最為嚴重的階段，病死率約50%。早期發(fā)現(xiàn)和有效干預膿毒癥可能是防治MODS的關鍵。
膿毒癥并非單純由病原體引起，還與靶細胞（巨噬細胞、淋巴細胞、多型核粒細胞和內(nèi)皮細胞等）激活釋放多種炎癥介質(zhì)或細胞因子以及它們構成的炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡有關。如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）和某些白介素（IL-1、IL-6、IL-8）均與膿毒癥發(fā)病機制密切相關；血小板活化因子（PAF）、白三烯、血栓素和補體級聯(lián)反應的激活也與之有關。此外，參與膿毒癥級聯(lián)反應的其他因子還包括：黏附分子、激肽、誘生型一氧化氮合酶（iNOS）、熱休克蛋白等。它們一經(jīng)觸發(fā)啟動，即循自身規(guī)律發(fā)展，而與始動因素如LPS等是否持續(xù)存在沒有反饋抑制關系。
內(nèi)毒素可通過直接細胞毒作用、非特異細胞膜脂作用，使炎性細胞產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)啟動SIRS。其中TNF-α通過直接促進內(nèi)皮細胞黏附中性粒細胞、單核細胞、嗜中性多型核白細胞（PMN）進入炎癥部位，釋放細胞因子，參與和放大SIRS，從而在啟動膿毒癥過程中起主導作用。
此外炎癥介質(zhì)還調(diào)控黏附分子的表達，促進白細胞和內(nèi)皮黏附。炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡還參與介導膿毒癥發(fā)展。因為機體對炎癥物質(zhì)的反應復雜，最重要的是免疫系統(tǒng)和血管內(nèi)皮系統(tǒng)，它們的激活導致炎癥級聯(lián)反應。始發(fā)的細胞因子主要是TNF-α，而IL-1協(xié)同TNF-α啟動膿毒血癥的炎癥反應，并在其發(fā)展過程中起放大作用，即所謂的免疫炎癥瀑布反應。
巨噬細胞具有多種功能，通過吞噬﹑降解殺傷、抗原處理及分泌細胞因子等活動，誘導和調(diào)節(jié)機體免疫應答反應。TNFα、1L-1和IL-6均為巨噬細胞合成釋放的細胞因子，它們對機體既可增強防御能力，又可產(chǎn)生損害作用。內(nèi)毒素刺激體內(nèi)單核巨噬細胞等免疫細胞，誘導產(chǎn)生過量的炎性細胞因子等內(nèi)源性介質(zhì)，造成對機體組織的廣泛損傷。
