Zelavespib hydrochloride抑制劑

瀏覽次數(shù)：385　發(fā)布日期：2023-12-11　來(lái)源：https://www.activeinhibitor.com/yzj/1492.html

　　Zelavespib(PU-H71)hydrochloride是一種有效的Hsp90抑制劑，在MDA-MB-468細(xì)胞中，對(duì)Hsp90的IC50值為51 nM。

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　　體外研究

　　Zelavespib hydrochloride是一種有效的Hsp90抑制劑，在MDA-MB-468細(xì)胞中的IC50為51 nM。Zelavespib抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，例如MDA-MB-468、MDA-MB-231和HCC-1806細(xì)胞，IC50s為65±8 nM、140±5 nM和分別為87±3 nM，這種抑制與G2-M阻滯相關(guān)。Zelavespib(10-1000 nM)可誘導(dǎo)三陰性乳腺癌(TNBC)顯著凋亡。Zelavespib(0.5,1μM)還會(huì)下調(diào)參與TNBC侵襲潛力的癌蛋白。

　　Zelavespib(0.5μM)可減少并耗盡BCR信號(hào)激酶。Zelavespib(0.25-10μM)對(duì)CLL細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，但對(duì)PBMC或靜息B細(xì)胞影響極小。此外，Zelavespib(0-1μM)通過(guò)誘導(dǎo)線粒體凋亡來(lái)降低CLL活力，并在0.5μM時(shí)拮抗來(lái)自CLL微環(huán)境的生存信號(hào)。

　　Zelavespib(0.05μM)誘導(dǎo)MDA-MB-231、BT-474和MCF7細(xì)胞凋亡，并且TNF-α可以增強(qiáng)這種誘導(dǎo)作用。Zelavespib(0.05μM)可降解IKKβ，并下調(diào)TNF-α處理誘導(dǎo)的NF-κB轉(zhuǎn)錄活性。

　　體內(nèi)研究

　　Zelavespib(75 mg/kg，腹膜內(nèi)注射)引起腫瘤內(nèi)積聚，延長(zhǎng)抗腫瘤驅(qū)動(dòng)分子的下調(diào)，在MDA-MB-468荷瘤小鼠中以無(wú)毒劑量完成并保留反應(yīng)。

　　Zelavespib（75 mg/kg，3×周，腹膜內(nèi)注射）可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，這種作用與多種Hsp90調(diào)節(jié)的惡性驅(qū)動(dòng)蛋白的下調(diào)有關(guān)。推薦閱讀：DPPG sodium

　　實(shí)驗(yàn)參考方法

　　激酶測(cè)定

　　測(cè)量在黑色的96孔微滴定板上進(jìn)行。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，細(xì)胞裂解液是通過(guò)在-70°C凍結(jié)破裂細(xì)胞膜，并將細(xì)胞提取物溶解在含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑（Zelavespib等）的HFB[20 mM Hepes(K)，pH 7.3，50 mM KCl，5 mM MgCl2，20 mM Na2MoO4，0.01%Nonidet P-40]中。記錄飽和曲線，在其中熒光標(biāo)記的geldanamycin(Cy3B-GM)(3 nM)與逐漸增加的細(xì)胞裂解液進(jìn)行處理。選擇在偏振度（mP）讀數(shù)對(duì)應(yīng)于90%-99%結(jié)合配體的裂解液量進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性研究。這里，每個(gè)96孔板包含3 nM Cy3B-GM，細(xì)胞裂解液和被測(cè)試的Hsp90抑制劑，總體積為100μL。將板在4°C的搖床上放置24小時(shí)，并記錄以mP為單位的熒光偏振（FP）值。EC50值被確定為使Cy3B-GM排位50%的競(jìng)爭(zhēng)物濃度。在Analyst GT微板讀取器上進(jìn)行FP測(cè)量。

　　細(xì)胞測(cè)定

　　使用CellTiter-Glo熒光活細(xì)胞檢測(cè)試劑盒評(píng)估選定的Hsp90抑制劑的抗增殖效果。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，指數(shù)增長(zhǎng)的MDA-MB-468、MDA-MB-231和HCC-1806細(xì)胞接種到黑色96孔微滴定板中，并在包含載體對(duì)照（DMSO）或Zelavespib的培養(yǎng)基中孵育指定時(shí)間，在37°C下進(jìn)行。每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件有3個(gè)重復(fù)小孔的板子，每種細(xì)胞線以8×103細(xì)胞的密度在100μL培養(yǎng)基中接種。暴露細(xì)胞于Hsp90抑制劑后，將板子平衡至室溫（20-25℃）約30分鐘，然后向每個(gè)孔添加100μL CellTiter-Glo試劑。在軌道振蕩器上混合板子2分鐘，然后在室溫下孵育15分鐘至2小時(shí)。在Analyst GT微板讀取器中測(cè)量每個(gè)井中的發(fā)光信號(hào)。通過(guò)比較處理過(guò)的與對(duì)照細(xì)胞得到的發(fā)光讀數(shù)，計(jì)算出細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的百分比，考慮初始細(xì)胞數(shù)量（時(shí)間0）。IC50被計(jì)算為抑制細(xì)胞增長(zhǎng)50%的藥物濃度。

　　MCE尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

　　動(dòng)物給藥

　　小鼠

　　攜帶MDA-MB-468腫瘤的小鼠，當(dāng)腫瘤體積達(dá)到100-150 mm3時(shí)，使用不同的劑量和計(jì)劃進(jìn)行腹腔內(nèi)治療：第01組（n=8）PBS；第02組（n=8）隔天用Zelavespib 50 mg/kg；第03組（n=8）每日5次用Zelavespib 50 mg/kg；第04組（n=8）每周3次用Zelavespib 75 mg/kg；第05組（n=8）隔天用Zelavespib 75 mg/kg。攜帶HCC-1806或MDA-MB-231異種移植腫瘤的小鼠隔日接受Zelavespib 75 mg/kg治療。使用游標(biāo)卡尺測(cè)定腫瘤體積，并計(jì)算其長(zhǎng)度×寬度2×0.4的乘積作為腫瘤體積。在指定的日期上，以每組小鼠的中位數(shù)腫瘤體積±SD表示腫瘤體積。

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