MCE 化合物庫產(chǎn)品說明

BI-671800

BI-671800 是高特異性的、有效的前列腺素 D2 受體 (DP2/CRTH2) 的拮抗劑，其對(duì)人和小鼠 CRTH2 轉(zhuǎn)染細(xì)胞中 PGD2 結(jié)合CRTH2 的  IC₅₀ 值分別為 4.5 nM 和 3.7 nM。有治療哮喘的潛能。

肥大細(xì)胞產(chǎn)生的花生四烯酸主要是前列腺素 D2 (PGD2)。在 Th2 細(xì)胞(CRTH2)上表達(dá)的 DP1 和趨化性受體同源分子是 PGD2 受體。Stefen A. Boehme 等，研究發(fā)現(xiàn)了一種小分子 CRTH2 拮抗劑 BI-671800。
首先，BI-671800 在人或小鼠 CRTH2 的轉(zhuǎn)染細(xì)胞中，表現(xiàn)出較低的拮抗效力。在體內(nèi)，BI-671800 (0.1-10 mg/kg, i.g)對(duì) 6-8 周齡的 BALB/c 小鼠表現(xiàn)出明顯的 AHR抑制作用。而且，這一化合物能有效阻斷水腫的形成，并能顯著降低藥物處理造成的體內(nèi)炎癥浸潤和皮膚病理狀況。因此，該拮抗劑具有良好的體內(nèi)外活性，具有治療控制不良哮喘的潛力。

 

[1]. Boehme SA, et al. A small molecule CRTH2 antagonistinhibits FITC-induced allergic cutaneous inflammation. Int Immunol. 2009Jan;21(1):81-93.

[2]. Miller D, et al. A randomized study of BI 671800, a CRTH2antagonist, as add-on therapy in poorly controlled asthma. Allergy Asthma Proc.2017 Mar 1;38(2):157-164.

[3]. Lukacs NW, et al. CRTH2 antagonism significantlyameliorates airway hyperreactivity and downregulates inflammation-induced genesin a mouse model of airway inflammation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2008 Nov;295(5):L767-79.

 

T-26c

T-26c 是高效和選擇性的 基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13) 抑制劑， IC₅₀  值為 6.75 pM。比對(duì)其他相關(guān)金屬酶的選擇性高 2600 倍。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類參與細(xì)胞外基質(zhì)降解和重構(gòu)的鋅依賴酶。MMPs 是骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、牙周病等多種疾病的重要治療靶點(diǎn)。在 MMP 家族中， MMP-13 認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)炎破壞的一個(gè)重要影響因素。因此，MMP-13 抑制劑有望成為骨關(guān)節(jié)炎的疾病修飾藥物。

Nara 等人發(fā)現(xiàn)，T-26c具有改善水溶性等理化性質(zhì)的潛力，因此可以提高口服生物利用度。此外，T-26c 對(duì)白介素-1 和抑癌蛋白 M 聯(lián)合治療引起的牛鼻軟骨外植體降解有顯著抑制作用。給豚鼠口服 T-26c 二鈉鹽制劑后，AUC 顯著增加。多個(gè)物種均能很好地吸收該化合物，口服劑量為 10-20 mg/kg。

[1].Nara H, et al. Thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxamides bearing acarboxybenzene group at 5-position: highly potent, selective, and orallyavailable MMP-13 inhibitors interacting with the S1″ binding site. Bioorg MedChem. 2014 Oct 1;22(19):5487-505.

                                                      PRN1008

PRN1008 是布魯頓氏酪氨酸激酶 (BTK) 可逆的、選擇性的、有口服活性的共價(jià)抑制劑，其  IC₅₀ 值為 1.3 nM。

BTK(Bruton’styrosine kinase ) 通過高親和力 IgE 受體在 B 細(xì)胞成熟和肥大細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用。此外，新的研究已經(jīng)證實(shí)了 BTK 抑制劑在多種癌癥中發(fā)揮作用。其中，Acalabrutinib 于2017年10月獲得批準(zhǔn)，已用于治療復(fù)發(fā)的外套細(xì)胞淋巴瘤。

Patrick F. Smith 等，報(bào)道的選擇性 BTK 抑制劑 PRN1008 自 2016 年開始進(jìn)入臨床 I 期試驗(yàn)。此外臨床實(shí)驗(yàn)顯示，BTK 抑制劑具有口服安全性。在臨床前實(shí)驗(yàn)中，該選擇性化合物被鑒定為一種可逆的 BTK 共價(jià)抑制劑， IC₅₀ 為 1.3±0.5 nM。當(dāng)在 251 個(gè)其他激酶的板中進(jìn)行測試時(shí)，也發(fā)現(xiàn)它具有很高的選擇性。該化合物抑制 anti-IgM 后，誘導(dǎo)人B細(xì)胞增殖(10%血清)和 B 細(xì)胞 CD69 表達(dá)， IC₅₀ s 分別為 5±2.4 nM和 123±38 nM。在動(dòng)物模型中，該強(qiáng)效抑制劑在從體內(nèi)循環(huán)清除后，仍然顯示出持續(xù)的效果，這與延長目標(biāo)停留時(shí)間一致。此外，口服活性藥物還能以劑量依賴的方式逆轉(zhuǎn)和完全抑制鼠關(guān)節(jié)炎（膠原誘導(dǎo)）的病情。

[1]. Smith PF, et al. A phase I trial of PRN1008, a novel reversible covalent inhibitor of Bruton's tyrosine kinase, in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2017 Nov;83(11):2367-2376.

[2]. Hill RJ, Bradshaw JM, Bisconte A, Tam D, Owens TD, Brameld KA, Smith PF, Funk JO, Goldstein DM, Nunn PA. Preclinical Characterization of PRN1008, a Novel Reversible Covalent Inhibitor of BTK that Shows Efficacy in a RAT Model of Collagen-Induced Arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2015; 74(Suppl 2): 216.