開啟mRNA“自免賽道”變革，全球首創(chuàng)mRNA“體內(nèi)耐受性免疫細(xì)胞工程”

來源：小藥說藥

引言

近日，阿法納生物與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才教授團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖期刊《Nature Biomedical Engineering》在線發(fā)表題為 “Generation of tolerogenic antigen-presenting cells in vivo via the delivery of mRNA encoding PDL1 within lipid nanoparticles”的研究論文。該研究創(chuàng)新性地構(gòu)建了低免疫原性脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）遞送PD-L1 mRNA，在體內(nèi)直接編程生成耐受性抗原呈遞細(xì)胞（tol-APCs），在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎等自身免疫病模型中展現(xiàn)出卓越療效。

一、自身免疫治療的變革時(shí)刻已至

自身免疫性疾病是一類因免疫系統(tǒng)“誤傷”自身組織所引發(fā)的慢性疾病，常見如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化和1型糖尿病等。全球患者超過5億人，且發(fā)病率持續(xù)上升，年輕化趨勢(shì)明顯，長(zhǎng)期治療負(fù)擔(dān)沉重。

盡管近年來CAR-T細(xì)胞療法等技術(shù)不斷取得突破，但其需體外操作、生產(chǎn)成本高昂、患者個(gè)體差異大、副作用風(fēng)險(xiǎn)高等問題，限制了其在自身免疫領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。市場(chǎng)迫切需要一種更高效、安全、成本可控、適配廣泛人群的新型療法來打破治療瓶頸。

mRNA技術(shù)自新冠疫情以來迅速成熟，已驗(yàn)證其在疫苗和腫瘤治療中的高效表達(dá)與快速響應(yīng)能力。目前全球數(shù)百項(xiàng)mRNA藥物臨床試驗(yàn)主要集中在預(yù)防性疫苗和腫瘤免疫治療兩大領(lǐng)域。但“免疫激活”并非mRNA的唯一方向，其可編程、可遞送、可控制表達(dá)的特性同樣具備誘導(dǎo)“免疫耐受”的巨大潛力。

此次的突破性研究，將mRNA應(yīng)用拓展至“誘導(dǎo)免疫耐受”這一全新方向，首次實(shí)現(xiàn)無需體外細(xì)胞操作、直接在體內(nèi)構(gòu)建功能性tol-APCs的治療策略。該策略不僅能選擇性抑制致病性T細(xì)胞活化，還能擴(kuò)大調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）群體，真正實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)抑制病灶、重建免疫耐受”的自免治療新機(jī)制，具有極強(qiáng)的疾病特異性和長(zhǎng)期療效潛力。

隨著預(yù)防性疫苗和腫瘤治療兩大mRNA主賽道日益成熟，全球mRNA產(chǎn)業(yè)正急需拓展新的技術(shù)方向和商業(yè)空間。相比疫苗與腫瘤治療通常面臨的突變抗原和免疫逃逸問題，自身免疫病中相對(duì)穩(wěn)定的自身抗原靶點(diǎn)，使其天然適配mRNA誘導(dǎo)免疫耐受的機(jī)制。

在商業(yè)化方面，全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)已超過1000億美元，并仍以每年近8%的速度增長(zhǎng)。當(dāng)前主流治療藥物多為廣譜免疫抑制劑，易造成長(zhǎng)期副作用和治療耐藥。mRNA tol-APCs技術(shù)則有望實(shí)現(xiàn)“抗原特異性耐受”，為患者帶來治本級(jí)療效的同時(shí)，重塑行業(yè)治療格局。

該策略的最大技術(shù)優(yōu)勢(shì)在于突破了傳統(tǒng)CAR-T等細(xì)胞療法對(duì)體外細(xì)胞改造與擴(kuò)增的依賴，基于可規(guī)�；�生產(chǎn)的mRNA與LNP系統(tǒng)，具備“平臺(tái)化、標(biāo)準(zhǔn)化、個(gè)體化”三位一體的應(yīng)用潛力，將顯著提升藥物生產(chǎn)效率、降低治療成本，為臨床治療提供更加安全便捷的選擇。