未來科學(xué)大獎獲獎人鄧宏魁：賦能重編程，誘導(dǎo)干細(xì)胞

來源：SinoTalk津津樂道

1996年，采用體細(xì)胞克隆技術(shù)培育的克隆羊多利誕生。彼時，鄧宏魁正在國外從事免疫學(xué)相關(guān)的博士后工作。這條“爆炸性”的新聞讓他看到了細(xì)胞重編程在未來醫(yī)學(xué)上的廣闊前景。對交叉學(xué)科感興趣的他決定將化學(xué)生物學(xué)的方法引入生命科學(xué)，并走向了再生醫(yī)學(xué)的科研新賽道。

2024年8月16日，未來科學(xué)大獎公布2024年獲獎名單。因開創(chuàng)了利用化學(xué)方法將體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，改變細(xì)胞命運(yùn)和狀態(tài)方面的杰出工作，北京大學(xué)博雅講席教授、昌平實(shí)驗室領(lǐng)銜科學(xué)家鄧宏魁獲得“生命科學(xué)獎”。

作為“魔術(shù)師”，鄧宏魁的研究可以修復(fù)損傷、病變、衰老的細(xì)胞，有望使未來人類的健康、生命的邊界得到拓展。

逆轉(zhuǎn)細(xì)胞“發(fā)育時鐘”

未來科學(xué)大獎公布現(xiàn)場，北京生命科學(xué)研究所所長王曉東通俗地解讀了鄧宏魁的工作。

他說，每個人都是從父母的精子和卵子相遇的那一刻開始發(fā)育成長，直至衰老。有人類文明以來，從著名的秦始皇，到現(xiàn)在的硅谷大佬們，都夢想能實(shí)現(xiàn)返老還童，這是一個不斷前進(jìn)的過程。在這個過程中，鄧宏魁在細(xì)胞層面給人類提供了一個全新的思路。

把已經(jīng)發(fā)育成熟的細(xì)胞從身體里取出來，讓它重新回到原始狀態(tài)，即多能干細(xì)胞。在過去的科研史中，有三種辦法可以實(shí)現(xiàn)這一過程。

一種是把細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)取出來，放到已經(jīng)拿掉自身遺傳物質(zhì)的卵母細(xì)胞里，這項工作是上世紀(jì)60年代英國科學(xué)家完成的，克隆羊就是用這種克隆技術(shù)培育的。本世紀(jì)以來，日本的科學(xué)家偶然發(fā)現(xiàn)，只要把4種轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)入體細(xì)胞里，就能通過體細(xì)胞編程使其重回到干細(xì)胞狀態(tài)，這兩項工作都分別獲得了諾貝爾獎。

“鄧宏魁教授做了一件更不可思議的事情。”王曉東說，他發(fā)現(xiàn)，把身體里的一個體細(xì)胞，比如皮膚上的一個細(xì)胞拿出來，在體外加幾個化學(xué)小分子，就可以把它重新變回多能干細(xì)胞，多能干細(xì)胞可以分化成機(jī)體內(nèi)幾乎所有的各種功能細(xì)胞。

在解釋“細(xì)胞重編程”時，鄧宏魁說，計算機(jī)有硬件和軟件，基因組相當(dāng)于硬件，人體內(nèi)細(xì)胞命運(yùn)的控制相當(dāng)于軟件。人體內(nèi)有幾百種不同的細(xì)胞類型，如皮膚細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、血液細(xì)胞，它們內(nèi)部的基因組是一樣的，細(xì)胞重編程相當(dāng)于不改變基因，重新把細(xì)胞格式化。

在過去20年，鄧宏魁團(tuán)隊一直努力將細(xì)胞重編程為種子細(xì)胞，即多能干細(xì)胞，使其在體外制備出不同的功能細(xì)胞，治療不同的疾病。

舉例來說，一型糖尿病病人由于自身免疫病，體內(nèi)喪失了胰島素分泌細(xì)胞，鄧宏魁團(tuán)隊經(jīng)過兩步改變細(xì)胞命運(yùn)。第一步把人體內(nèi)獲得的成體細(xì)胞，如脂肪細(xì)胞或皮膚細(xì)胞等改變身份，將其重編程回到多潛能的未分化狀態(tài)，即回到種子細(xì)胞狀態(tài)，再進(jìn)行第二次身份改變，將其變成所需要的細(xì)胞，如胰島素分泌細(xì)胞。將這種細(xì)胞重新輸給病人后，病人不用再注射胰島素。

鄧宏魁打比方說，一輛車開得時間久了，很多零件需要更新。人的身體亦是如此，正如指甲和頭發(fā)不斷生長，體內(nèi)很多細(xì)胞是有再生能力的，但在衰老的過程中，細(xì)胞的再生能力下降。面臨損傷、病變、衰老或者遺傳缺陷的問題時，這項研究可以用好的功能細(xì)胞將壞的細(xì)胞替換掉，治療一些疾病。比如神經(jīng)退行性疾病在早期階段有干預(yù)的藥物，但處于晚期階段時，細(xì)胞功能已經(jīng)完全喪失或完全受損，細(xì)胞替代療法就會成為一個新的療法。

三個瞬間

“細(xì)胞重編程”為很多疾病的治療帶來新的希望，但鄧宏魁的研究過程并非一帆風(fēng)順。在未來科學(xué)大獎公布現(xiàn)場的視頻連線時，他講述了20年來讓他激動的三個瞬間。

“最開始開展這項研究時，大家都認(rèn)為這是不可能的事。對于這種mission impossible（不可能的任務(wù)）， 我們的第一個辦法是將目標(biāo)分解，成為多個可具體操作的小目標(biāo)，每一個小目標(biāo)達(dá)成后，就會增加團(tuán)隊成員的信心”。

最初，團(tuán)隊用小鼠細(xì)胞做驗證實(shí)驗。當(dāng)多能干細(xì)胞從小鼠細(xì)胞的一堆中間狀態(tài)細(xì)胞上長出來時，標(biāo)志物發(fā)著綠色熒光。那一瞬間，他感覺到細(xì)胞具有高度可塑性和可逆性，這一初步的成功打消了所有人的懷疑，一件不可能的事情，開始變得可能。

但困難接踵而至。大家認(rèn)為，在原理相同的情況下，小鼠實(shí)驗用不了多久就能跨越到人。但這一步跨越實(shí)則非常困難，因為人體細(xì)胞的穩(wěn)定性更強(qiáng)，穩(wěn)態(tài)的控制需要更復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。“好比從1米6跳到1米8，看起來只是增加了20厘米，但實(shí)際上越往上走，障礙越大。”

面對長達(dá)幾年的挑戰(zhàn)，鄧宏魁團(tuán)隊耐心積累，堅信量變到質(zhì)變的過程。最終，他們有了驚喜的意外發(fā)現(xiàn)——蠑螈等低等動物的細(xì)胞再生能力很強(qiáng)，它們的體內(nèi)有天然的生理細(xì)胞重編程過程，這和高等生物——人類的細(xì)胞再生的底層邏輯和通路是一樣的。

此次發(fā)現(xiàn)被鄧宏魁稱為“精彩的第二個瞬間”，“人們說上帝是造物主，但實(shí)際上，在進(jìn)化過程中，有一條隱蔽的通路是沒有被認(rèn)知或看到的。要向大自然中各種各樣的生命現(xiàn)象學(xué)習(xí)，這其中是有相通之處的。”

使特化的細(xì)胞回到種子細(xì)胞狀態(tài)，再變?yōu)槠渌�功能�?xì)胞。在這個神奇的“魔術(shù)”中，需要化學(xué)的參與。“化學(xué)小分子是簡單的小分子，很容易穿透細(xì)胞膜，人體內(nèi)就有很多天然的小分子參與了生命調(diào)控的過程。它們作為工具，可以操縱細(xì)胞的功能屬性或命運(yùn)。”

鄧宏魁說，2006年，日本科學(xué)家山中伸彌及其同事發(fā)現(xiàn)，通過四種轉(zhuǎn)錄因子將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著再生醫(yī)學(xué)的新時代。但這一方法很難精確操控重編程效果。

“我們用化學(xué)重編程，把整個逆轉(zhuǎn)的過程變成了可精細(xì)調(diào)控的過程�；瘜W(xué)小分子的組合方法非常靈活，處理的時間和劑量可以進(jìn)行精細(xì)調(diào)控，分階段分步驟進(jìn)行。”他說，這與此前獲得諾獎的兩種方法有本質(zhì)區(qū)別。同時，這一方法模擬了低等動物細(xì)胞再生的路徑，更加簡單、安全和高效。

經(jīng)過20年的積累，鄧宏魁團(tuán)隊已經(jīng)可以大規(guī)模制備重編程細(xì)胞，這些細(xì)胞在大動物模型上充分驗證了有效性和安全性。去年，經(jīng)國家衛(wèi)健委正式批準(zhǔn)，這種治療手段已經(jīng)進(jìn)行臨床探索性研究。仿佛見證魔術(shù)的奇跡時刻，鄧宏魁激動地等到了病人初步治療效果很好的消息。

他說，“這個瞬間比前兩個瞬間更讓我興奮，研究的意義必須體現(xiàn)在真正治療疾病或治愈疾病上。”目前療法與真正在醫(yī)學(xué)上廣泛應(yīng)用還有很長距離，他期盼這一天能早點(diǎn)兒到來。

要做更原創(chuàng)的事情，有更長遠(yuǎn)的目標(biāo)

在工作之外，鄧宏魁喜歡旅游。他說，從事科學(xué)需要格局，旅游過程中可以接觸新鮮事物，開闊眼界，激發(fā)好奇心，以新的視角看到不同的世界。

談及未來的計劃，他表示，團(tuán)隊正在優(yōu)化第三代重編程技術(shù)，使其更加安全、高效、易操作，成為在領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用的底層技術(shù)。

“我們還希望利用這個技術(shù)制備出特定的功能細(xì)胞，用來治療特定的疾病。”他舉例說，比如用分化出來的肝臟細(xì)胞治療肝衰竭的病人，用分化出來的神經(jīng)細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病。

團(tuán)隊還有一個更具科幻感的展望，把重編程技術(shù)直接用在體內(nèi)，使小分子組合在人體內(nèi)直接激活某種細(xì)胞的再生潛能，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)的細(xì)胞原位自我修復(fù)和再生。

鄧宏魁位于北大的實(shí)驗室懸掛過一張人類在月球表面踩下第一個腳印的照片。“科學(xué)最大的魅力，就是做一件從來沒有實(shí)現(xiàn)的事。 To be first很重要，登月的挑戰(zhàn)性、顛覆性提醒我們要做更大膽、更原創(chuàng)的事情，有更長遠(yuǎn)的目標(biāo)。”