PD-1激動(dòng)劑在自免類型疾病治療中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)及前景

來(lái)源「瞪羚社」 作者 Jerry.Z

PD-1抑制劑在癌癥治療中創(chuàng)造了神話，如今，免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法成為了癌癥治療的基石療法。但這個(gè)靶點(diǎn)僅限于癌癥治療可以開發(fā)嗎？目前來(lái)看顯然不是，過(guò)去該靶點(diǎn)已在第一大疾病領(lǐng)域大放異彩，而馬上其又打開了另一大疾病領(lǐng)域的大門。

2月12日，AnaptysBio（ANAB）股價(jià)大漲30%，其旗下管線Rosnilimab在臨床IIb期試驗(yàn)中取得了積極成果。這不僅是ANAB一家biotech一家小小的成功，更是PD-1激動(dòng)劑在自免類型疾病的治療，又得到了一次里程碑式成果的兌現(xiàn)。

在該領(lǐng)域摸著石頭過(guò)河的探索中，雖然國(guó)內(nèi)進(jìn)度與ANAB之類先驅(qū)還存在些許差距，但并非沒(méi)有先行者在前行，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有相關(guān)管線進(jìn)入了IND階段。

01

PD-1激動(dòng)劑與自免

眾所周知，PD-1通路是影響T細(xì)胞免疫強(qiáng)與弱的重要通路，PD-1被激活→T細(xì)胞免疫弱化，這是最底層的機(jī)制。具體通路如下圖所示，APC（抗原呈遞細(xì)胞）的PD-L1和PD-1結(jié)合，激活PD-1的信號(hào)通路，然后PD-1通路沿著下游激活了磷酸酶SHP2因子傳遞，一方面SHP2因子可以通過(guò)影響ZAP70來(lái)影響TCR，TCR多重要自不必說(shuō)——T細(xì)胞的受體。ZAP70可以使得TCR通路被抑制，從而抑制IL-2等因子的分泌。另一方面，是SHP2去影響CD28：通過(guò)拮抗CD28的信號(hào)傳導(dǎo)，來(lái)影響RAS→ERK通路，來(lái)達(dá)到抑制T細(xì)胞活性，影響T細(xì)胞增殖，影響T細(xì)胞存活，影響多種細(xì)胞因子分泌的作用。

（圖片來(lái)源：The effect of combining PD-1 agonist and low-dose Interleukin-2 on treating systemic lupus erythematosus）

SHP2繼續(xù)往細(xì)胞深處介導(dǎo)，就要涉及到AKT通路了，這個(gè)過(guò)程更加復(fù)雜，這里不作太多細(xì)究。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，SHP2對(duì)AKT通路的影響，對(duì)T細(xì)胞免疫產(chǎn)生的是負(fù)面效應(yīng)。

這是T細(xì)胞與PD-1最底層的邏輯，之后我們?cè)俅怪奔?xì)分到自免/炎癥情況之下，這里需要明確底層邏輯，自免是免疫效應(yīng)太過(guò)強(qiáng)烈，如果PD-1能夠?qū)�T細(xì)胞激活，使其免疫受到抑制，自身免疫系統(tǒng)殺傷身體組織的情況就能得到緩解。而PD-1優(yōu)先表達(dá)于介導(dǎo)自身免疫病理的活化的Teff和Tfh/Tph細(xì)胞上。Teff即效應(yīng)T細(xì)胞，負(fù)責(zé)分泌炎癥因子，使得組織損傷，炎癥持續(xù)。Tfh是T濾泡輔助細(xì)胞，Tph是T外周輔助細(xì)胞，二者起的主要作用是分泌CXCL13和IL-21，招募B細(xì)胞并誘導(dǎo)其活化成為漿細(xì)胞，然后發(fā)揮的就是眾所周知的體液免疫過(guò)程了。

下圖是炎癥組織中上述免疫誘導(dǎo)反應(yīng)的簡(jiǎn)圖。

（圖片來(lái)源：ANAB官網(wǎng)PPT）

之后再深究另一個(gè)問(wèn)題：在什么樣的自免疾病中，T細(xì)胞的PD-1表達(dá)尤其之高，以此，PD-1激動(dòng)劑對(duì)其能夠起到的作用也就愈加明顯。

（圖片來(lái)源：ANAB官網(wǎng)PPT）

這里根據(jù)ANAB官網(wǎng)PPT給出的數(shù)據(jù)，對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎而言，PD-1陽(yáng)性的T細(xì)胞在炎癥組織中的百分比達(dá)到了75%以上，這里合理推測(cè)，ANAB是經(jīng)過(guò)了幾個(gè)適應(yīng)癥炎癥組織中T細(xì)胞PD-1陽(yáng)性占比的對(duì)比，然后選擇了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）作為首發(fā)適應(yīng)癥去推進(jìn)。

而這，也就是下一部分需要介紹的，ANAB和禮來(lái)兩種PD-1激動(dòng)劑的互相較量了。

02

兩種PD-1激動(dòng)劑勝負(fù)已分

其實(shí)在PD-1激動(dòng)劑這類管線之中，曾經(jīng)禮來(lái)的Peresolimab被諸多研發(fā)人員給予厚望。2023年，它在臨床IIa期試驗(yàn)取得了主要臨床終點(diǎn)，同樣也是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥。并且在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)了一篇文章：《A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis》。

這里介紹一下RA的主要臨床終點(diǎn)：DAS28-CRP基于基線的變化。DAS28-CRP指的是基于C反應(yīng)蛋白水平的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分（C反應(yīng)蛋白即CRP，即在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)，一般在體檢時(shí)用作判斷炎癥的重要指標(biāo)），其中包括28個(gè)關(guān)節(jié)中的壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)中的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、患者對(duì)疾病活動(dòng)的整體評(píng)估（以0至100 毫米的視覺(jué)模擬量表評(píng)估，分?jǐn)?shù)越高表示疾病活動(dòng)性越大）和高敏C反應(yīng)蛋白的血清水平。具體計(jì)算公式過(guò)于復(fù)雜，此處不多做介紹�？偠�言之，基于該量表評(píng)分的下降程度，來(lái)判斷藥物的療效水平。

而Peresolimab在臨床IIa期試驗(yàn)中其實(shí)有著不錯(cuò)的療效。在其設(shè)計(jì)中，共有三個(gè)組，安慰劑組，300mg Peresolimab組和700mg Peresolimab組，人數(shù)按照1:1:2進(jìn)行分配。

最后的結(jié)果上，療效還算顯著，對(duì)于700mg組而言，在第12周，700 mg peresolimab組的DAS28-CRP變化上，降低2.09±0.18分vs.降低-0.99±0.26分。

（圖片來(lái)源：A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis）

但是，本次臨床試驗(yàn)，其ACR50（較基線緩解50%人群比例）和ACR70響應(yīng)方面并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，并且在700mg組發(fā)生了一例嚴(yán)重不良反應(yīng)——甲狀腺功能減退癥狀，不過(guò)根據(jù)評(píng)估，與藥物干預(yù)無(wú)關(guān)。

遺憾的是，該藥最終還是在去年三季度停止了開發(fā)，去年禮來(lái)三季報(bào)更新，已經(jīng)查不到該藥的管線。當(dāng)時(shí)，這事件其實(shí)也給ANAB蒙上了塵，讓大家對(duì)整個(gè)PD-1激動(dòng)劑領(lǐng)域喪失了信心。但從另一角度來(lái)說(shuō)，這一事件讓ANAB少了一個(gè)主要的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，使其Rosnilimab成為了“全村的希望”。

話說(shuō)回來(lái)，ANAB的Rosnilimab在基礎(chǔ)機(jī)制上，本來(lái)就有比禮來(lái)的Peresolimab更加顯著的優(yōu)勢(shì)。ANAB的Rosnilimab針對(duì)的是膜近端表位，而禮來(lái)的Peresolimab結(jié)合的表位離膜更遠(yuǎn)，并且Peresolimab對(duì)靶點(diǎn)的耗竭作用更弱，這都導(dǎo)致Peresolimab的激動(dòng)作用較Rosnilimab更加地弱。

（圖片來(lái)源：ANAB官網(wǎng)PPT）

本次臨床IIb期試驗(yàn)在臨床人數(shù)上已經(jīng)達(dá)到了III期人數(shù)的水平：共招募了400余名患者，平均氛圍四組：每四周(Q4W) 100 毫克皮下注射羅尼利單抗、每四周400毫克皮下注射、每?jī)芍?600 毫克皮下注射 (Q2W) 以及安慰劑治療�；�線患者的評(píng)分上，平均基線DAS-28 CRP)評(píng)分為5.64。

最后療效的表格如下圖所示，非常清晰。首先可以看到的是不同劑量組的桑主要臨床結(jié)果，即評(píng)分下降差距在12周不算大，但在14周逐漸開始拉開差距。并且安慰劑組和不同治療組在12周差距也不算大，主要在14周開始拉開差距。我們可以看到，12周時(shí)，600mg Q2W的治療組減少2.06分，而安慰劑組減少1.69分，乍一看療效不算驚艷。但是到了14周，600mg組減少了2.65分，而安慰劑組僅下降1.39分，安慰劑組的“治療”效應(yīng)逐漸開始回撤，兩個(gè)組的評(píng)分下降也足足差了1.26分，比禮來(lái)的主要臨床終點(diǎn)差距更大。

（圖片來(lái)源：ANAB公司公告）

之后更加值得關(guān)注的或許不是現(xiàn)階段這個(gè)數(shù)據(jù)的更深度分析，而是目前600mg組應(yīng)該還沒(méi)有達(dá)到平臺(tái)期，相對(duì)安慰劑組還有較為明顯的評(píng)分下降空間，因此，可以繼續(xù)期待28周時(shí)600mg組的評(píng)分變化。這里我們推測(cè)，沒(méi)有達(dá)到平臺(tái)期，還有繼續(xù)治療的空間，應(yīng)該是ANAB昨日大漲的主要原因。

03

PD-1激動(dòng)劑天亮之際

PD-1激動(dòng)劑在這一刻算是實(shí)現(xiàn)了一個(gè)非常重要的milestone，一面期待28周更加出彩療效的同時(shí)，一面可以看Rosnilimab的適應(yīng)癥市場(chǎng)和國(guó)內(nèi)映射了。

適應(yīng)癥拓展上，Rosnilimab除了在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎上進(jìn)行了臨床試驗(yàn)外，第二個(gè)計(jì)劃攻克的適應(yīng)癥是UC（潰瘍性結(jié)腸炎）。其將于2026年Q1讀出臨床II期的頂線數(shù)據(jù)。

而市場(chǎng)呢？類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎二者都是典型的炎癥和自免類疾病，目前比較好進(jìn)行映射的藥物為艾伯維的Rinvoq（即烏帕替尼，JAK1抑制劑），其獲批的適應(yīng)癥有獲批的適應(yīng)癥有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎和中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC，成人）等。該藥于2019年獲批在美國(guó)上市，第一個(gè)上市完整年（2020）銷售額即達(dá)到了7.31億美元，2024年，其銷售額達(dá)到了59.7億美元，同比增長(zhǎng)51%。

此處有一個(gè)問(wèn)題，PD-1激動(dòng)劑相比JAK1抑制劑而言，優(yōu)勢(shì)在哪？我想目前可以從安全性上尋找答案。這里根據(jù)烏帕替尼在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎III期臨床SELECT-NEXT的數(shù)據(jù)，接受15 毫克烏帕替尼治療的221例患者中有125例（57%）報(bào)告了不良事件，接受30毫克烏帕替尼治療的219例患者中有118例（54%）報(bào)告了不良事件。烏帕替尼發(fā)生的感染率上，221名接受15毫克治療的患者中有64名 [29%]，219名接受30毫克治療的患者中有69名 [32%]。

在非頭對(duì)頭的數(shù)據(jù)比較上，Rosnilimab在安全性上更勝一籌，首先整體不良反應(yīng)發(fā)生率上，600mg Rosnilimab組不良反應(yīng)發(fā)生率為36%，并且感染的發(fā)生率僅僅為11%，導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率僅為2%。如果說(shuō)禮來(lái)的藥樣本量過(guò)小統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不顯著，那么Rosnilimab的患者數(shù)量達(dá)到幾百人，有較為顯著的安全性參考價(jià)值。

安全性方面，PD-1激動(dòng)劑會(huì)成為未來(lái)迭代JAK1抑制劑時(shí)期宣傳的關(guān)鍵所在。

國(guó)內(nèi)映射方面，金賽藥業(yè)的GenSci120已經(jīng)在四個(gè)適應(yīng)癥上獲批臨床：SLE，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸�。↖BD），原發(fā)性干燥綜合征。

金賽藥業(yè)會(huì)不會(huì)在這款藥物上做出好的臨床結(jié)果？在創(chuàng)新藥道路上真正做出一番成績(jī)？值得期待。

結(jié)語(yǔ)：PD-1激動(dòng)劑是個(gè)很有意思的領(lǐng)域，目前這個(gè)市場(chǎng)的在研管線非常單一，僅僅看ANAB一家的成績(jī)即可，它這次的不俗表現(xiàn)也讓之后28周的最終評(píng)估有了更深的懸念，目前可以處于樂(lè)觀的狀態(tài)，并且可以看國(guó)內(nèi)有沒(méi)有新的同類型管線涌現(xiàn)。如果有的話，并不是沒(méi)有BD的可能。