ISCT MSC委員會關(guān)于美國FDA批準(zhǔn)同種異體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的聲明

原創(chuàng)：干細(xì)胞基地 來源：干就有未來

2024年12月，美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了Mesoblast公司的Ryoncil (remestemcell-l-rkind) ——一種同種異體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）療法，用于治療兒科急性類固醇難治性移植物抗宿主�。℅VHD），這一獲批最終結(jié)束了美國長期以來沒有MSC藥品上市的局面。此前，包括歐洲、日本、印度和韓國在內(nèi)的多個(gè)國家已經(jīng)批準(zhǔn)了自體或同種異體MSC產(chǎn)品。

為此，國際細(xì)胞與基因治療學(xué)會（ISCT）發(fā)表聲明，慶祝FDA這一里程碑式的決定。ISCT MSC委員會主席Sowmya Viswanathan博士從患者的角度指出：“Ryoncil的批準(zhǔn)滿足了兒科患者一項(xiàng)迫切且未被滿足的醫(yī)療需求。急性GVHD是一種高度痛苦的疾病，隨著器官功能快速衰竭，患者生活質(zhì)量會迅速惡化。這一批準(zhǔn)為患者及其家庭提供了一種新的治療選擇，以應(yīng)對這種嚴(yán)重的衰弱性疾病。” FDA獲批第一款MSC藥品上市后，ISCT MSC委員會就此事也在其官方雜志Cytotherapy上發(fā)表了鄭重聲明（原文鏈接.pdf），以下為聲明的相關(guān)內(nèi)容。

Le Blanc的開創(chuàng)性研究中，同種異體或人類白細(xì)胞抗原（HLA）半相合MSC輸注在嚴(yán)重GVHD的兒科患者中取得了初步成功，這標(biāo)志著利用MSC產(chǎn)品治療GVHD的探索正式開始。隨后，案例研究及研究者發(fā)起的歐洲非隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了MSC在GVHD治療中的潛力，并推動(dòng)了研究界和產(chǎn)業(yè)界對MSC在GVHD臨床應(yīng)用的熱情。

隨著用于治療嚴(yán)重GVHD的同種異體MSC產(chǎn)品逐漸走向產(chǎn)業(yè)化，研究人員也開始探索其在其他急慢性和自身免疫性疾病中的應(yīng)用潛力，由此啟動(dòng)了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。根據(jù)http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站的數(shù)據(jù)，可以找到大約1700項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)。然而，將現(xiàn)成的、冷凍保存的、規(guī)模化生產(chǎn)的MSC研究產(chǎn)品商業(yè)化的過程遠(yuǎn)比最初設(shè)想的困難得多。例如，Osiris Therapeutics 公司（位于美國哥倫比亞市）研發(fā)的同種異體MSC研究產(chǎn)品Prochymal，在早期開發(fā)過程中遇到了諸多挑戰(zhàn)。其針對嚴(yán)重GVHD的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（NCT00562497和NCT00366145）均未能達(dá)到主要終點(diǎn)。此外，在其他臨床試驗(yàn)中，MSC產(chǎn)品同樣未能取得預(yù)期效果，包括用于治療COVID-19誘導(dǎo)的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、中風(fēng)及心臟病。

在這些挑戰(zhàn)中，Prochymal在加拿大和新西蘭獲得了有條件的市場許可，這為進(jìn)一步監(jiān)管批準(zhǔn)鋪平了道路。這些有條件批準(zhǔn)是基于對GVHD患者亞群的分析結(jié)果，特別是在胃腸道GVHD患者和兒童患者中顯示的療效。來自兒童急性類固醇難治性GVHD的擴(kuò)大可及性計(jì)劃（EAP）的數(shù)據(jù)也為這一批準(zhǔn)提供了關(guān)鍵支持。然而，盡管獲得了有條件批準(zhǔn)，該產(chǎn)品的臨床使用范圍有限，這可能與療效尚未完全確立或市場需求不足等有關(guān)。最終，Osiris公司在2013年以5000萬美元的價(jià)格將Prochymal的全球商業(yè)開發(fā)權(quán)出售給了澳大利亞墨爾本的Mesoblast公司，從而退出了該產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)程。

Mesoblast公司更換了合同制造和開發(fā)組織（CDMO），以優(yōu)化細(xì)胞生產(chǎn)工藝，并將產(chǎn)品重命名為Ryoncil。這一改進(jìn)旨在提高產(chǎn)品的一致性和質(zhì)量。2014年，Mesoblast作為申辦者，與FDA召開會議，并達(dá)成了一項(xiàng)關(guān)鍵單臂臨床試驗(yàn)研究方案的共識，該研究方案專注于兒科急性類固醇難治性GVHD治療。在這一關(guān)鍵試驗(yàn)（GVHD001研究，NCT02336230）中，共納入54名原發(fā)性GVHD患兒，試驗(yàn)結(jié)果先顯示，第28天的總緩解率達(dá)到70.4%，顯著超過預(yù)先設(shè)定的45%目標(biāo)值。值得注意的是，45%的目標(biāo)值是基于既往標(biāo)準(zhǔn)治療的歷史數(shù)據(jù)，該結(jié)果為后續(xù)新藥申請（NDA）奠定了重要基礎(chǔ)。

根據(jù)究結(jié)果、前期III期臨床試驗(yàn)和EAP研究數(shù)據(jù)，Mesoblast公司于2020年初向FDA提交了生物制劑許可申請（BLA）。同年8月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以8:2的投票結(jié)果批準(zhǔn)該申請。然而，F(xiàn)DA在審查時(shí)對單臂研究中療效數(shù)據(jù)的可信度提出了質(zhì)疑，并認(rèn)為產(chǎn)品效價(jià)的相關(guān)指標(biāo)不足以充分證明其臨床療效，因此向公司發(fā)出了完整回應(yīng)函（Complete Response Letter，CRL），要求補(bǔ)充更多數(shù)據(jù)以支持審批。2023年，Mesoblast公司針對CRL的要求再次提交BLA，并補(bǔ)充了GVHD001隊(duì)列的長期生存數(shù)據(jù)（例如延長隨訪的生存率和其他臨床獲益指標(biāo)）。然而，F(xiàn)DA在審查后仍拒絕了申請，并要求公司在2024年重新提交第三次BLA申請。經(jīng)過進(jìn)一步修改和補(bǔ)充，Mesoblast公司提交的數(shù)據(jù)在2024年終于得到了FDA認(rèn)可，最終Ryoncil于2024年12月獲得BLA批準(zhǔn)。盡管批準(zhǔn)的詳細(xì)內(nèi)容和補(bǔ)充數(shù)據(jù)的具體細(xì)節(jié)尚未公開，但這一審批歷程展示了申辦方在面對挑戰(zhàn)和高昂成本時(shí)的堅(jiān)持。

盡管同種異體MSC產(chǎn)品在美國的審批長期以來因嚴(yán)格的監(jiān)管要求而進(jìn)展緩慢，但在其他國家的批準(zhǔn)相對更為順利。這很大程度上得益于這些國家在再生醫(yī)療領(lǐng)域的特殊法規(guī)支持。一些MSC產(chǎn)品在日本、韓國、印度和中國等國家取得了顯著的臨床和商業(yè)成功，涵蓋多種適應(yīng)證。

◆日本是最早實(shí)現(xiàn)MSC產(chǎn)品成功商業(yè)化的國家之一。2016年，日本JCR制藥公司（日本石谷）的Temcell獲得《藥品和醫(yī)療器械法》（PMDA）的完全批準(zhǔn)，用于治療兒童和成人的嚴(yán)重GVHD。這一批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)小型單臂研究（分別有14名和25名患者）的數(shù)據(jù)，以及來自381例真實(shí)世界證據(jù)（RWE）的進(jìn)一步支持。在真實(shí)世界研究中，將Temcell作為二線療法治療151例患者，第28天總緩解率為61%。值得注意的是，日本再生醫(yī)療相關(guān)法規(guī)允許基于有限的早期臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行上市后條件性補(bǔ)充，這為該產(chǎn)品的快速上市提供了重要支持。

◆韓國則早在2010年批準(zhǔn)了幾款MSC產(chǎn)品，包括Hearticellgram-AMI（用于冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后的急性心肌梗死再灌注）、Cupistem（用于治療復(fù)雜克羅恩瘺）以及Cartistem（治療退行性關(guān)節(jié)炎）。此外，一種自體骨髓來源的MSC產(chǎn)品lenzumestreel也于早期獲得有條件批準(zhǔn)，適用于肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），目前正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證長期療效。

◆印度在再生醫(yī)療領(lǐng)域的進(jìn)展同樣引人注目。2020年，印度藥品監(jiān)督管理局（DCGI）批準(zhǔn)Stempeucel作為現(xiàn)成的、冷凍保存的骨髓來源MSC產(chǎn)品，用于治療伯格病和外周動(dòng)脈疾病引起的嚴(yán)重肢體缺血。隨后在2023年，Stempeucel進(jìn)一步被批準(zhǔn)用于治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，拓展了其適應(yīng)證范圍。

◆中國，在Ryoncil獲FDA批準(zhǔn)后，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2025年1月2日，批準(zhǔn)鉑生卓越生物科技（北京）有限公司的 “艾米邁托賽” 干細(xì)胞療法，這成為中國首個(gè)獲批的干細(xì)胞藥物，用于治療14歲以上消化道受累為主的激素治療失敗的急性移植物抗宿主病。這一批準(zhǔn)為中國再生醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展打開了新的局面，同時(shí)體現(xiàn)了中國在推動(dòng)MSC產(chǎn)品應(yīng)用方面的政策靈活性。

◆2018年，歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)了武田制藥有限公司（日本大阪）開發(fā)的Alofisel，這是首個(gè)獲EMA批準(zhǔn)的同種異體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）產(chǎn)品，用于治療成人克羅恩病的復(fù)雜肛瘺。該批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)“ADMIRE CD I”的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，納入212例患者，評估了Alofisel對復(fù)雜肛瘺的療效和安全性。結(jié)果顯示，治療組在第24周的綜合緩解率（完全愈合和顯著改善）為50%，顯著高于安慰劑組的34%。這一批準(zhǔn)是再生醫(yī)療領(lǐng)域的重要里程碑，標(biāo)志著同種異體MSC產(chǎn)品在歐洲市場實(shí)現(xiàn)了臨床與商業(yè)化應(yīng)用。

Alofisel最初在2018年獲得歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)，但批準(zhǔn)附帶條件，要求提供更多長期療效數(shù)據(jù)以支持上市后評價(jià)。作為回應(yīng)，武田制藥向EMA的高級治療委員會（CAT）提交了基于568名患者的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)（NCT0327908）的數(shù)據(jù)。然而，這些數(shù)據(jù)未能滿足CAT的進(jìn)一步要求。在24周的聯(lián)合緩解率評估中，III期試驗(yàn)顯示MSC治療組的緩解率為48.76%，與安慰劑組的46.34%相比沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一結(jié)果與前期II期試驗(yàn)（ADMIRE CD I）數(shù)據(jù)形成明顯對比，后者在212例患者中報(bào)告治療組的緩解率為50%，顯著高于安慰劑組的34%。III期試驗(yàn)結(jié)果的不一致性表明，MSC療法在更大規(guī)模的患者群體中可能會受到諸多未控制變量的影響，從而限制其療效的再現(xiàn)性。因此，在FDA批準(zhǔn)Ryoncil的幾天前，武田制藥自愿撤回了Alofisel的上市申請，使全球已批準(zhǔn)的同種異體MSC產(chǎn)品總數(shù)保持不變。

Alofisel的撤回揭示了MSC療法在主要市場（如歐洲和美國）獲得批準(zhǔn)所面臨的復(fù)雜挑戰(zhàn)。數(shù)據(jù)的不一致性可能源于多個(gè)混雜因素，包括患者在疾病嚴(yán)重程度、伴隨治療和免疫狀態(tài)上的異質(zhì)性；治療中心在給藥技術(shù)和護(hù)理上的差異；供體來源和生產(chǎn)批次之間的變異性等。此外，MSC療法的療效通常依賴于特定的給藥方案和治療窗口，這增加了試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)解讀的難度。因此，在其他臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界研究中持續(xù)和顯著的療效改善才是保證上市批準(zhǔn)的核心要求。

盡管如此，Ryoncil的上市批準(zhǔn)表明這些困難是可以克服的。Ryonci在l針對急性GVHD的開發(fā)中，采用了嚴(yán)格的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化的給藥流程，顯著降低了異質(zhì)性和混雜因素的影響。此外，Ryoncil的試驗(yàn)數(shù)據(jù)（包括長期隨訪）成功證明了其療效和安全性的穩(wěn)定性，這與Alofisel的情況形成鮮明對比。Ryoncil的成功為MSC療法在主要市場的監(jiān)管路徑提供了重要參考，也進(jìn)一步推動(dòng)了這一領(lǐng)域的全球發(fā)展。

未來的MSC產(chǎn)品（‘MSC 2.0’）將包括改良型MSC或其衍生技術(shù)，如MSC細(xì)胞外囊泡（EVs）。這些創(chuàng)新技術(shù)有望解決劑量不確定性、遞送效率低下及供體和批次間異質(zhì)性等問題。作為MSC分泌物，EVs具備免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)功能，同時(shí)避免了活細(xì)胞療法的復(fù)雜性，如移植排斥和生物活性維持，因而被視為一種潛力巨大的替代方案。