擱淺的雙抗雙子星，急速轉(zhuǎn)向

本文來(lái)源：細(xì)胞基因研究所

 

曾經(jīng)的國(guó)產(chǎn)雙抗雙子星，似乎開始走在了不同的道路上。

 

近日，康寧杰瑞宣布旗下的HER2雙抗ADC藥物JSKN003獲CDE批準(zhǔn)開展一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，用于對(duì)比研究者選擇化療治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌。且JSKN033（ADC與PD-L1抑制劑的皮下復(fù)方制劑）治療晚期轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤的中國(guó)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究已完成首例患者給藥。

 

此前2024年9月，石藥集團(tuán)與江蘇康寧杰瑞就JSKN003的中國(guó)內(nèi)地開發(fā)及商業(yè)化簽訂獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，康寧杰瑞將有權(quán)收取最高共計(jì)30.8億元人民幣的首付款和里程碑付款，以及JSKN003商業(yè)化后，產(chǎn)品銷售凈額兩位數(shù)百分比的特許權(quán)使用費(fèi)。

 

在近兩年康寧杰瑞核心雙抗產(chǎn)品KN046兩次揭盲失敗的重挫下，JSKN003的優(yōu)異進(jìn)展能否拯救擱淺的康寧杰瑞？

 

 

 

 

1

 

也曾耀眼

 

 

耀眼的太陽(yáng)會(huì)遮掩暗淡的星光。

 

2024年9月8日，康方生物宣布旗下第二款自研雙抗依沃西（PD-1/VEGF）頭對(duì)頭擊敗默沙東K藥，引發(fā)業(yè)內(nèi)轟動(dòng)。同月，康方旗下的國(guó)產(chǎn)首個(gè)雙抗藥物卡度尼利（PD-1/CTLA-4）第二項(xiàng)大適應(yīng)癥獲批，為聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌患者的一線治療。

 

這些重磅結(jié)果的誕生，不僅把康方生物推上了國(guó)產(chǎn)雙抗一哥的王位，也似乎讓人們逐漸遺忘曾經(jīng)那個(gè)與康方生物并稱國(guó)產(chǎn)雙抗雙子星的康寧杰瑞。

 

究竟發(fā)生了什么？

 

2015年，為了迎上國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的浪潮，江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司應(yīng)運(yùn)成立。

 

在精心運(yùn)作下，康寧杰瑞的管線布局快速推進(jìn)著。從管線來(lái)看，當(dāng)時(shí)的三大核心藥物KN046、KN026、KN035表現(xiàn)十分亮眼，2018年10月單月即宣告了三大藥物的盛大降世。

 

2018年10月11日，康寧杰瑞宣布KN046（PD-L1–CTLA-4雙特異性抗體）已在澳大利亞啟動(dòng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，并獲得中國(guó)NMPA臨床批件，即將在中國(guó)開展試驗(yàn)。10月16日，康寧杰瑞宣布，KN026（HER2雙特異性抗體）獲得FDA批準(zhǔn)開展美國(guó)臨床試驗(yàn)，同時(shí)在中國(guó)完成第一例病人的給藥。10月20日，康寧杰瑞與思路迪（北京）醫(yī)藥有限公司共同宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的新一代PD-L1抗體KN035進(jìn)入臨床后期開發(fā)階段，其中針對(duì)膽管癌的III期臨床試驗(yàn)和MSI-H實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)在中國(guó)展開。

 

次年，基于市場(chǎng)對(duì)于三大藥物的高度預(yù)期以及港股18A規(guī)則，康寧杰瑞迎來(lái)了上市的光輝時(shí)刻。

 

彼時(shí)，康寧杰瑞真的不負(fù)雙抗之星的稱號(hào)。

 

在對(duì)外合作方面，康寧杰瑞與思路迪醫(yī)藥及TRACON Pharmaceuticals簽署協(xié)議，推進(jìn)KN035在北美軟組織肉瘤的臨床開發(fā)與商業(yè)化。與賽諾菲達(dá)成合作，推進(jìn)KN026與泰索帝聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的臨床試驗(yàn)，賽諾菲有權(quán)在臨床里程碑達(dá)成后獲得KN026獨(dú)家許可。與石藥集團(tuán)簽訂KN026在中國(guó)內(nèi)地的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)協(xié)議，交易金額為10億元人民幣及銷售提成。

 

而臨床推進(jìn)方面，三大核心藥物的推進(jìn)也都十分順利。

 

KN035成為全球首個(gè)皮下注射PD-L1抗體藥物，適用于晚期實(shí)體瘤。KN026在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌及胃癌/胃食管連接部癌患者中表現(xiàn)出良好初步療效。KN046作為全球首創(chuàng)的腫瘤免疫雙靶點(diǎn)治療抗體，進(jìn)入III期臨床，完成首次中期分析，達(dá)到預(yù)設(shè)PFS終點(diǎn)。此外，KN046在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯示出生存獲益優(yōu)勢(shì)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其進(jìn)入Ⅱ期臨床，并授予胸腺上皮腫瘤孤兒藥資格。

 

這段時(shí)節(jié)，康寧杰瑞無(wú)疑是耀眼的。

 

 

 

 

2

 

接連打擊

 

 

即使在2022年6月，眼見康方生物的卡度尼利雙抗反超進(jìn)度，率先獲含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌附條件批準(zhǔn)上市的時(shí)候，大家都沒有懷疑過(guò)康寧杰瑞的未來(lái)。

 

畢竟彼時(shí)，康寧杰瑞公布2022年度業(yè)績(jī)和最新進(jìn)展時(shí)提到，2023年，KN046預(yù)期實(shí)現(xiàn)BLA雙報(bào)。

 

但，天不遂人愿，一場(chǎng)股價(jià)地震拉開了揭盲失敗對(duì)康寧杰瑞的接連打擊。不探討資金為何搶跑，但究其根本原因還是2023年5月19日康寧杰瑞公告其內(nèi)部明星產(chǎn)品KN046治療晚期鱗狀NSCLC的三期臨床臨床試驗(yàn)未能成功完成揭盲。5月28日，康寧杰瑞發(fā)布公告，KN046治療晚期胰腺導(dǎo)管腺癌的三期臨床研究已經(jīng)達(dá)到預(yù)設(shè)的死亡事件數(shù)，但OS結(jié)果未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)。

 

愛與恨是一體兩面的，曾經(jīng)大家基于KN046的期待有多大，帶來(lái)的反噬就有多大。接連失敗導(dǎo)致康寧杰瑞股價(jià)距離巔峰值已經(jīng)跌去超90%。

 

 

 

 

3

 

急速轉(zhuǎn)向

 

 

繼5月一眾悲催消息的接踵而至下，康寧杰瑞股價(jià)持續(xù)低迷近3個(gè)月。彼時(shí)，康寧杰瑞陷入了困境，市場(chǎng)對(duì)其公司管理、管線、商業(yè)化的能力看空聲紛擾不絕，康寧杰瑞亟需破局。

 

轉(zhuǎn)折點(diǎn)似乎來(lái)自本文開頭提到的，康寧杰瑞宣布已與石藥集團(tuán)達(dá)成的關(guān)于JSKN003（一種靶向HER2雙表位ADC）超30億總額的授權(quán)協(xié)議。

 

公告一經(jīng)發(fā)布，康寧杰瑞第一個(gè)交易日大漲54%。在石藥的認(rèn)可下，市場(chǎng)逐漸回歸理性，開始重新審視起康寧杰瑞的未來(lái)。

 

從資金面來(lái)看：據(jù)2024年半年報(bào)，康寧杰瑞上半年研發(fā)成本約1.95億，收入方面包括藥品銷售及特權(quán)使用收入等合計(jì)約1.73億，凈利潤(rùn)約-0.45億。目前賬上現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物11.40億，短期借款1.70億。

 

考慮到本次與石藥簽訂協(xié)議后，短期會(huì)有4億現(xiàn)金及中期患者入組里程碑3億現(xiàn)金入賬，資金層面，康寧杰瑞短中期理應(yīng)不存在太大的問(wèn)題。

 

從管線來(lái)看：

 

 

 

 

 

康寧杰瑞2024年中報(bào)核心管線圖

來(lái)源：參考來(lái)源1

 

 

在寄予厚望的核心品種KN046兩次折戟沉沙之后，市場(chǎng)對(duì)該藥的預(yù)期已經(jīng)降至冰點(diǎn)。

 

盡管在2024年9月8日，康寧杰瑞做出了澄清，說(shuō)明揭盲失敗可能是由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，化療組患者在化療無(wú)效后，依然有機(jī)會(huì)接受其他PD-(L)1藥物的后續(xù)治療，導(dǎo)致對(duì)照組由化療變成了化療+其他PD-(L)1藥物，后續(xù)將想辦法排除這一影響，重新進(jìn)行分析。

 

但這一邏輯其實(shí)也稍顯無(wú)力，其一，PD-(L)1藥物的充分開發(fā)，現(xiàn)實(shí)世界化療失敗后使用很難避免；其二，相較于此前作為首發(fā)雙抗藥物的時(shí)代，如今基于PD-(L)1的雙抗類藥物無(wú)論是數(shù)量還是質(zhì)量都已經(jīng)顯著提高。想要誕生新的預(yù)期，必須得拿出超越當(dāng)初的成績(jī)。

 

再看KN035，作為全球第一款皮下注射的PD-L1抗體藥物恩沃利單抗，此前被人們寄予厚望，但其表現(xiàn)可謂不溫不火。目前PD-(L)1藥物嚴(yán)重內(nèi)卷，從全球來(lái)看，F(xiàn)DA目前已經(jīng)批準(zhǔn)超12個(gè)PD-(L)1產(chǎn)品，其中包括兩款國(guó)產(chǎn)藥物,君實(shí)生物的特瑞普利單抗與百濟(jì)神州的替雷利珠單抗，分別于2023年10月與2024年3月獲批。

 

從國(guó)內(nèi)來(lái)看，截至2024年8月，國(guó)內(nèi)已上市20個(gè)PD-(L)1產(chǎn)品，約50%為國(guó)產(chǎn)藥物，競(jìng)爭(zhēng)者眾多。而KN035最引以為傲的皮下注射便捷性，似乎也并沒有想象中那么受歡迎。皮下注射雖然具有便捷性，但相較于消費(fèi)邏輯的口服VS注射GLP-1藥物減肥適應(yīng)癥的商業(yè)邏輯來(lái)說(shuō)，對(duì)于藥物的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)提升并沒有太大的提升。畢竟，對(duì)癌癥來(lái)說(shuō)，更重要的是療效。

 

因此，為了破局，建立未來(lái)新的預(yù)期，康寧杰瑞將管線核心已經(jīng)轉(zhuǎn)向雙抗ADC，而JSKN003與JSKN016似乎已經(jīng)替代KN046成為了康寧杰瑞新的預(yù)期支撐點(diǎn)。

 

JSKN003是一種靶向HER2的雙表位抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），其通過(guò)糖基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，將拓酶抑制劑連接到抗HER2抗體KN026的N糖基化位點(diǎn)。JSKN003的雙表位HER2靶向特性，使其具有更強(qiáng)的內(nèi)吞誘導(dǎo)作用，從而在HER2表達(dá)的腫瘤中展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。這意味著JSKN003不僅能夠有效識(shí)別和結(jié)合HER2陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞，還能通過(guò)雙表位的作用增強(qiáng)其殺傷腫瘤的能力。 據(jù)公告，JSKN003目前正在澳大利亞進(jìn)行I期臨床研究，同時(shí)在中國(guó)進(jìn)行II期和III期臨床研究。這些研究旨在進(jìn)一步評(píng)估JSKN003在HER2陽(yáng)性腫瘤中的療效和安全性。

 

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)，全球進(jìn)入臨床階段的雙抗ADC有19款，其中只有3款處于臨床III期�？祵幗苋鸬腏SKNOO3進(jìn)度TOP 3，獲得石藥的青睞不足為奇。

 

 

 

 

 

全球雙抗ADC

來(lái)源：參考來(lái)源2

 

 

但從靶點(diǎn)來(lái)看，HER2靶點(diǎn)已經(jīng)相對(duì)成熟，第一三共/阿斯利康開發(fā)的德曲妥珠單抗（Enhertu）、羅氏開發(fā)的恩美曲妥珠單抗（Kadcyla），2023年的年銷售額分別為24.5億美元、21.9億美元，占據(jù)全球ADC藥物銷售額 TOP 2。

 

與百利天恒核心雙抗ADC BL-B01D1是作為潛在的同類首創(chuàng)EGFR/HER3邏輯不同，百利天恒 BL-B01D1占據(jù)的是對(duì)新靶點(diǎn)HER3的補(bǔ)充性，瞄向的是耐藥市場(chǎng)，有效就有預(yù)期。

 

而JSKN003作為基于成熟靶點(diǎn)HER2的雙表位抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），要想真正建立自己的核心影響力，需要邁過(guò)的是Enhertu、Kadcyla這些重磅藥物的優(yōu)異藥效。

 

根據(jù) JSKN003 在 2024 年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)上的數(shù)據(jù)公告的結(jié)果，在早期研究的非頭對(duì)頭試驗(yàn)中，JSKN003 的 HER2 高表達(dá)乳腺癌 ORR 為 75%，而 DS-8201 為 54.5%。同時(shí)對(duì)比 HER2 低表達(dá)乳腺癌，JSKN003 同樣有效，ORR 為 40%，DS-8201 僅為 16.7%。整體比較下的療效 JSKN003 做到了與德曲妥珠單抗接近的水平。而在安全性方面 JSKN003 則明顯具有優(yōu)勢(shì)。比較 3 級(jí)及以上 TRAE發(fā)生率可以看 JSKN003 僅為 6.3%，而血液學(xué)毒性發(fā)生率為 3.1%。

 

預(yù)期向好，但如果想要像康方生物擊敗K藥，百濟(jì)神州澤布替尼擊敗艾伯維的伊布替尼那樣一戰(zhàn)成名，還需要盡快用頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)來(lái)證明。

 

至于JSKN016，康寧杰瑞通過(guò)靶向HER3與TROP2的雙靶點(diǎn)開發(fā) NSCLC 相關(guān)適應(yīng)癥的治療，靶點(diǎn)上面新穎性十足，HER3 補(bǔ)充了TROP2 在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的局限性，而TROP2則覆蓋了HER3表達(dá)較低但具有侵襲性的腫瘤類型。但目前還處于臨床早期，還需要較長(zhǎng)時(shí)間沉淀。

 

但不管怎么說(shuō)，JSKN系列不僅成功讓康寧杰瑞的管線層面的預(yù)期錨點(diǎn)從PD-(L)1藥物轉(zhuǎn)向?yàn)殡p抗ADC，也為其帶來(lái)了新的可能性。

 

綜上，康寧杰瑞已經(jīng)成功轉(zhuǎn)向，獲得了新的成長(zhǎng)預(yù)期與突破機(jī)會(huì)。但，緊迫感依舊十足。

 

畢竟，在時(shí)代的紅利已經(jīng)退卻的時(shí)候，一眾創(chuàng)新藥企們?nèi)绻麩o(wú)法盡快突破，獲取屬于自己的重磅優(yōu)勢(shì)品種，一定會(huì)從行業(yè)的潮頭上墜落。