MK-0364反向激動(dòng)劑Taranabant

Taranabant 是一種有效的選擇性的 cannabinoid 1 (CB1) 受體反向激動(dòng)劑，抑制結(jié)合和多種激動(dòng)劑的功能活性，作用于人 CB1R，Ki 為 0.13 nM。
 
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生物活性
 
體外研究
 
Taranabant (MK-0364)是一種新型的非環(huán)狀大麻素受體逆激動(dòng)劑，用于肥胖癥的治療。它與人類或大鼠CB1R的IC50分別為0.3和0.4 nM，對(duì)應(yīng)的Ki值分別為0.13和0.27 nM。Taranabant與人類或大鼠CB2R結(jié)合的IC50值分別為290和470 nM，對(duì)應(yīng)的Ki值分別為170和310 nM。CB1R與CB2R的選擇性比大約為1000倍。在以取代酰胺為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)中，Taranabant對(duì)CB1R和CB2R的IC50值分別為0.3±0.1 nM和290±60 nM。Taranabant是CB1R逆激動(dòng)劑，幾乎沒有共價(jià)蛋白結(jié)合的潛力。Taranabant是一種非常強(qiáng)效且選擇性很高（相對(duì)于CB2高900倍）的CB1R逆激動(dòng)劑，與最初的先導(dǎo)物相比，親和力提高了500倍以上。在環(huán)磷酸腺苷產(chǎn)生的功能測(cè)定中，確定Taranabant是一種逆激動(dòng)劑（EC50=2.4±1.4 nM）。
 
MCE未獨(dú)立驗(yàn)證這些方法的準(zhǔn)確性，僅供參考。
 
體內(nèi)研究：
 
Taranabant (MK-0364)在C57BL/6N小鼠中劑量依賴性地抑制2小時(shí)和過夜的進(jìn)食以及過夜體重增加。在1 mg/kg和3 mg/kg（p.o.）的劑量下，Taranabant顯著抑制了2小時(shí)的進(jìn)食（分別減少36%和69%，P<0.05和P<0.00001）、過夜的進(jìn)食（分別減少13%和40%，P<0.05和P<0.00001）以及過夜體重增加（分別減少48%和165%，P<0.01和P<0.00001）。Taranabant劑量依賴性地抑制進(jìn)食和體重增加，在對(duì)誘導(dǎo)肥胖大鼠進(jìn)行急性處理時(shí)，最低有效劑量為1 mg/kg。Taranabant (MK-0364)在三個(gè)物種（大鼠、狗和恒河猴）中具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，如藥物利用率（F）和半衰期（t1/2）。在大鼠中，1 mg/kg靜脈注射和2 mg/kg口服給藥，藥物利用率為74%，半衰期為2.7小時(shí)。在狗和恒河猴中，0.2 mg/kg靜脈注射和0.4 mg/kg口服給藥，藥物利用率分別為31%和31%，半衰期分別為14小時(shí)和3.6小時(shí)。Taranabant具有良好的腦部暴露（在1小時(shí)時(shí)，靜脈注射1 mg/kg后，大鼠的腦和血漿濃度分別為0.11 μM和0.18 μM）。
 
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實(shí)驗(yàn)參考方法
 
激酶酶活測(cè)定
 
結(jié)合測(cè)定通過將不同濃度的Taranabant (MK-0364)與0.5 nM [3H]CP 55,940、1.5 μg重組人CB1R-CHO膜（或0.1 μg人CB2R-CHO膜）在50 mM Tris-HCl, pH 7.4、5 mM MgCl2、2.5 mM EDTA、0.5 mg/mL無脂肪酸牛血清白蛋白（BSA）、1×蛋白酶抑制劑混合物和1% DMSO中孵育。經(jīng)過37°C的1小時(shí)孵育后，用過濾停止反應(yīng)，并通過洗滌濾板來分離結(jié)合的放射性配體和游離的放射性配體�？傮w特異性結(jié)合的放射性標(biāo)記物約占總添加的放射性標(biāo)記物的10%。通過非線性曲線擬合計(jì)算抑制性IC50值，然后計(jì)算Ki值。重組人CB1R-CHO膜中的CB1R密度（Bmax=基于[3H]CP 55,940結(jié)合為5 pmol/mg）接近大鼠腦膜的CB1R密度（3-5 pmol/mg）。
 
動(dòng)物給藥
 
小鼠
 
使用雄性C57BL/6N野生型小鼠。MK-0364以0.225%甲基纖維素/10% Tween 80懸浮液的形式（通過超聲處理）在水中均勻懸浮用于小鼠的口服給藥。所有小鼠稱重，并在黑暗期開始前約30分鐘（n=每組12只，年齡為23周，平均體重為34.14±0.53 g）通過口服灌胃給予空白對(duì)照（0.225%甲基纖維素/10% Tween 80溶液）或Taranabant（1或3 mg/kg）。給藥后，在黑暗期內(nèi)小鼠飲食不受限制。高度可口的中高脂肪飲食（25%卡路里來自蔗糖，32%卡路里來自脂肪，4.41 kcal/g）經(jīng)過預(yù)稱量并在黑暗期開始前5分鐘放置在飼料加料器中，并在黑暗期開始后的2小時(shí)和18小時(shí)進(jìn)行稱重。此外，所有小鼠在黑暗期開始后的18小時(shí)再次稱重。該研究采用交叉設(shè)計(jì)，即首先對(duì)空白對(duì)照組和1-mg/kg組進(jìn)行給藥。隨后進(jìn)行4天的排除期，然后對(duì)之前的空白對(duì)照組給予3 mg/kg Taranabant，對(duì)之前的1 mg/kg組給予空白對(duì)照。
 
大鼠
 
對(duì)于急性實(shí)驗(yàn)，將雄性Sprague-Dawley DIO大鼠隨機(jī)分組（每組n=6只）進(jìn)行化合物和空白對(duì)照給藥。在給藥后的17小時(shí)稱重大鼠以確定對(duì)過夜體重增加的影響。Taranabant在DIO大鼠口服給藥，在黑暗周期開始前1小時(shí)（下午3點(diǎn)）給予0.3、1、3 mg/kg p.o.的劑量。空白對(duì)照組給予水中含有10% Tween 80的溶液，給藥體積為2 mL/kg。粉末食物置于食物杯中，并在18小時(shí)內(nèi)以5分鐘間隔連續(xù)稱重，并使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)記錄數(shù)據(jù)。