白介素對NK細(xì)胞功能的影響（IL-1β、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21）

自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，為機(jī)體固有免疫效應(yīng)細(xì)胞，因其非專一性的細(xì)胞毒殺作用而被命名。NK細(xì)胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。其通過直接溶解和分泌細(xì)胞因子等作用殺傷腫瘤細(xì)胞，因此開發(fā)它的抗癌功能是近年來癌癥研究的熱點(diǎn)。

白細(xì)胞介素是一組由多種類型細(xì)胞分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和免疫活性的細(xì)胞因子，其中多數(shù)與NK細(xì)胞關(guān)系密切，或直接參與NK細(xì)胞的調(diào)控，或通過影響其它免疫細(xì)胞間接調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的功能。白細(xì)胞介素如IL-2、IL-15和IL-18等被認(rèn)為是刺激NK細(xì)胞的因子，被用于NK細(xì)胞的體外擴(kuò)增，對NK細(xì)胞的活化和分化有正調(diào)節(jié)作用，體外培養(yǎng)時加入上述細(xì)胞因子可明顯提高NK的殺傷活性。

1 促進(jìn)NK細(xì)胞擴(kuò)增和活化：IL-2/21
Soiffer RJ等自1996年起即報(bào)道IL-2低劑量持續(xù)輸注和間歇給藥對轉(zhuǎn)移癌患者的CD56⁺NK細(xì)胞有明顯擴(kuò)增效果。大部分NK細(xì)胞表面具有IL-2中親和性受體，IL-2誘導(dǎo)NK的殺傷活性約需18～24小時。此外，IL-2還可誘導(dǎo)NK細(xì)胞的增殖，一般在刺激后3～4天開始發(fā)生增殖，其機(jī)理為IL-2可誘導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)IL-2Rα鏈，新表達(dá)的α鏈與原先細(xì)胞表面的β鏈和γ鏈結(jié)合形成高親和性受體，在IL-2存在下刺激NK細(xì)胞發(fā)生增殖。
 

圖片來源：Sharma R, et al. Immunol Res. 2018

Wendt K等報(bào)道，在對NK細(xì)胞功能的調(diào)控中，單獨(dú)使用IL-2能促進(jìn)人NK細(xì)胞的增殖，IL-2和IL-21聯(lián)合則產(chǎn)生更明顯的增殖效果。
 

圖片來源：Wendt K, et al. Immunology. 2007

Li Q等報(bào)道IL-21對離體培養(yǎng)的人源NK細(xì)胞產(chǎn)生明顯的擴(kuò)增效果，細(xì)胞數(shù)量呈濃度依賴性增加，在培養(yǎng)的第1~2周內(nèi)也促進(jìn)擴(kuò)增細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期S期。
 

圖片來源：Li Q, et al. Immunobiology. 2015.

2 誘導(dǎo)分化NK細(xì)胞：IL-1β/12/15
NK細(xì)胞的免疫表型為CD3^-CD56⁺，目前大多認(rèn)為其由骨髓造血干細(xì)胞直接分化，即由CD34⁺造血干細(xì)胞分化而來。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，骨髓來源的CD34⁺細(xì)胞可以在體外經(jīng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)分化為NK細(xì)胞，這為NK細(xì)胞的來源提供了另外一種選擇。

Ambrosini P等分析IL-1β對臍帶血CD34⁺前體細(xì)胞NK細(xì)胞分化的影響，數(shù)據(jù)表明IL-1β抑制ILC3，同時促進(jìn)臍帶血CD34⁺前體NK細(xì)胞的成熟。
 

圖片來源：Ambrosini P et al. Eur J Immunol. 2015. PMID: 25847448

李焱等對急性髓系白血病患者骨髓來源CD34⁺白血病細(xì)胞進(jìn)行體外誘導(dǎo)分化實(shí)驗(yàn)，CD34⁺白血病細(xì)胞可在體外誘導(dǎo)分化為NK細(xì)胞，且具有殺傷活性。聯(lián)合應(yīng)用IL-12、1L-15細(xì)胞因子組合能夠誘導(dǎo)分化的NK細(xì)胞活性，提高對白血病細(xì)胞的殺傷率以及TNF-α和IFN-γ等基因表達(dá)水平。
 

圖片來源：李焱 等.臨床腫瘤學(xué)雜志,2019.

3 增強(qiáng)NK細(xì)胞毒性作用：IL-12/18/21
Guia S等研究發(fā)現(xiàn)在IL12RB1突變導(dǎo)致IL-12Rbeta1完全缺乏的患者中，NK細(xì)胞亞群明顯減少，特別是對于IFN-γ的產(chǎn)生；從IL-12p40完全缺失的患者中也獲得了類似的數(shù)據(jù)。此外，IL-12Rbeta1-和IL-12p40缺陷患者表達(dá)CD56的效應(yīng)記憶T細(xì)胞亞群的大小明顯減少。因此，人類NK細(xì)胞需要體內(nèi)IL-12來獲得其全譜的功能反應(yīng)性。
 

圖片來源：Guia S, et al. Blood. 2008

Mirjačić 等探究IL-12和IL-18對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者NK細(xì)胞及其亞群功能和受體特征的影響，IL-12和IL-18體外聯(lián)合治療對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者NK細(xì)胞毒性和CD25受體表達(dá)可產(chǎn)生良好效果。
 

圖片來源：Mirjačić et al.. J Transl Med. 2015. PMID: 25889680.

Strengell M等也曾報(bào)道IL-21與IL-15或IL-18協(xié)同作用可增強(qiáng)人NK細(xì)胞和T細(xì)胞中IFN- γ的產(chǎn)生，發(fā)揮細(xì)胞毒作用。
 

圖片來源：Strengell M, et al. J Immunol. 2003.

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