罕見(jiàn)病的研究進(jìn)展與相關(guān)小鼠模型匯總

2014年，風(fēng)靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)”活動(dòng)讓大部分人了解到“漸凍人”，大家或許還聽(tīng)說(shuō)過(guò)“瓷娃娃”、“蝴蝶寶貝”、“月亮孩子”和“不食人間煙火的天使”等聽(tīng)上去很美好的稱呼。然而在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，這些稱呼不但算不上美好，甚至與各種疾病緊密聯(lián)系。它們有一個(gè)統(tǒng)一的名字——“罕見(jiàn)病”，近年來(lái)，隨著罕見(jiàn)病越來(lái)越受關(guān)注，國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)自然基金委、紅十字基金會(huì)和各類科研機(jī)構(gòu)及醫(yī)療院所，相繼在罕見(jiàn)病診斷、預(yù)防、治療和藥物研發(fā)創(chuàng)新等方面出臺(tái)了具體的措施。

那么，罕見(jiàn)病為何如此受關(guān)注？罕見(jiàn)的出路又在哪里？相關(guān)的疾病模型與研究進(jìn)程到底如何？

罕見(jiàn)病的定義與現(xiàn)狀
罕見(jiàn)�。≧are Diseases）是一系列患病率較低疾病的總稱，通常為慢性疾病，會(huì)導(dǎo)致患者終生殘疾或過(guò)早死亡。許多罕見(jiàn)病在兒童時(shí)期發(fā)病，約30%的罕見(jiàn)病兒童患者在5歲前死亡^[1]。罕見(jiàn)病在全球尚無(wú)統(tǒng)一定義，其中，《中國(guó)罕見(jiàn)病定義研究報(bào)告2021》中將新生兒發(fā)病率小于萬(wàn)分之一、患病率小于萬(wàn)分之一、患病人數(shù)小于14萬(wàn)的疾病劃入罕見(jiàn)病；美國(guó)則將罕見(jiàn)病定義為患病人口小于20萬(wàn)或患病人數(shù)占總?cè)丝诒壤�小�?/1500的疾病；而世界衛(wèi)生組織則將罕見(jiàn)病定義為患病率在0.65-1‰之間的疾病^[2-3]。截至2022年，全球已經(jīng)確定超過(guò)7000種罕見(jiàn)病，在全球范圍內(nèi)影響超過(guò)4億人。目前中國(guó)有超過(guò)2000萬(wàn)的罕見(jiàn)病患者，且每年新增患者超20萬(wàn)，因此在人口基數(shù)較大的中國(guó)，罕見(jiàn)病其實(shí)并不罕見(jiàn)^[2-4]。

由于罕見(jiàn)病藥物研發(fā)費(fèi)用昂貴、風(fēng)險(xiǎn)巨大、市場(chǎng)需求量少，出于經(jīng)濟(jì)利益考慮，多數(shù)藥企的開發(fā)熱情并不高。自美國(guó)1983年頒布《孤兒藥法案》以來(lái)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)800多款孤兒藥用于罕見(jiàn)病治療，但全球每年的孤兒藥支出超過(guò)1250億美元，無(wú)疑給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。更重要的是，這800多款藥物僅覆蓋了5%不到的罕見(jiàn)病，還有許多的罕見(jiàn)病患者仍處于無(wú)藥可治的狀態(tài)^[5]，罕見(jiàn)病基礎(chǔ)和臨床研究以及藥物研發(fā)的需求仍舊急迫。

罕見(jiàn)病的研究進(jìn)展
罕見(jiàn)病與遺傳因素密切相關(guān)，約70%的罕見(jiàn)病由基因突變引起，其它致病因素包括感染、過(guò)敏、環(huán)境和癌癥。遺傳性罕見(jiàn)病多數(shù)由單一基因突變或缺陷引起，并遺傳遵循孟德?tīng)栠z傳模式^[2]。國(guó)家衛(wèi)健委2018年發(fā)布的《第一批罕見(jiàn)病》目錄中包含了121種常見(jiàn)的罕見(jiàn)病，除部分病因不明的疾病外，多數(shù)常見(jiàn)的罕見(jiàn)病都是由基因突變導(dǎo)致的蛋白缺失或功能缺陷相關(guān)引起的代謝或神經(jīng)性疾病。如上文提到的“月亮孩子”，即是患有由不同基因突變引起酪氨酸酶缺乏或功能減退，導(dǎo)致黑色素缺乏造成的白化病；“漸凍人”多與SOD1基因突變導(dǎo)致蛋白的功能缺乏或異常引起的肌肉萎縮癥有關(guān)；“瓷娃娃”是由COLIA1和COLIA2等基因突變?cè)斐赡z原蛋白不足或異常引起的成骨不全；“蝴蝶寶貝”是由KRT5和KRT14基因突變?cè)斐傻慕堑鞍桌w維功能抑制引起的遺傳性大皰性表皮松懈癥。此外，其他常見(jiàn)的罕見(jiàn)病，如馬凡綜合征、苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃院头ú既鹗习Y等，也都與蛋白功能缺陷相關(guān)。

對(duì)于機(jī)制較為清晰的疾病，構(gòu)建合適的動(dòng)物模型用于藥物研發(fā)和臨床前實(shí)驗(yàn)，是該疾病治療研究的重要過(guò)程。動(dòng)物模型的選擇通�；�于許多標(biāo)準(zhǔn)，包括與人類的物種相似性、遺傳同質(zhì)性、成本、可用性、操作的方便性和倫理影響等。在罕見(jiàn)病疾病類型和致病基因多、患病率低且多數(shù)僅涉及單個(gè)基因的突變的背景下，小鼠由于其清晰且保守的遺傳背景和成熟的基因編輯技術(shù)應(yīng)用，成為了罕見(jiàn)病研究的不二之選。許多罕見(jiàn)病小鼠模型已被成功開發(fā)并廣泛用于機(jī)制研究和藥物開發(fā)評(píng)價(jià)。

賽業(yè)生物罕見(jiàn)病基因解碼計(jì)劃
作為一家基于模式動(dòng)物的國(guó)際化創(chuàng)新性CRO平臺(tái)，賽業(yè)生物深知罕見(jiàn)病是全人類共同面臨的公共健康問(wèn)題，并希望通過(guò)自己在專業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)專長(zhǎng)助力罕見(jiàn)病基因治療研究。為此，賽業(yè)生物正式啟動(dòng)“罕見(jiàn)病基因解碼計(jì)劃”，致力于完善罕見(jiàn)病致病基因數(shù)據(jù)，結(jié)合賽業(yè)生物強(qiáng)大的數(shù)據(jù)分析平臺(tái)、一站式小鼠模型服務(wù)平臺(tái)以及基因治療CRO服務(wù)平臺(tái)，和全球客戶共同開發(fā)罕見(jiàn)病模型，支持罕見(jiàn)疾病藥物研發(fā)。

罕見(jiàn)病小鼠模型

小鼠基因編輯模型在罕見(jiàn)病機(jī)制研究和藥物研發(fā)評(píng)價(jià)中起著重要作用，賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括Ube3a、Flvcr1和Myh7等在內(nèi)的多種基因敲除或條件性敲除罕見(jiàn)病研究小鼠模型。
 

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