Lonza Cocoon全封閉自動(dòng)化細(xì)胞療法在生產(chǎn)工藝中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)和趨勢(shì)

近幾十年，隨著國(guó)內(nèi)外政策的放行與大力支持，細(xì)胞療法取得了飛速發(fā)展，細(xì)胞治療相關(guān)的各項(xiàng)臨床研究在全球相繼開(kāi)展，細(xì)胞治療的相關(guān)企業(yè)也隨之興起，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)值將超過(guò)340億美元。
 

面對(duì)如此龐大市場(chǎng)，眾多企業(yè)開(kāi)始投身于細(xì)胞療法的研發(fā)、試驗(yàn)、轉(zhuǎn)化、生產(chǎn)等。其中，CAR-T細(xì)胞療法以及干細(xì)胞療法等，都離不開(kāi)細(xì)胞在工藝中的獲取和培養(yǎng)。然而，要獲得足夠安全且高活性的目標(biāo)細(xì)胞，并不是一件簡(jiǎn)單的事。隨著細(xì)胞治療領(lǐng)域的飛速發(fā)展，研究者與生產(chǎn)企業(yè)對(duì)硬件設(shè)施的技術(shù)要求也在不斷提高。
 

目前，在細(xì)胞療法的生產(chǎn)制造上，傳統(tǒng)人工操作已逐漸被淘汰，逐步被半自動(dòng)化生產(chǎn)所取代，這種半自動(dòng)化生產(chǎn)工藝相較于高強(qiáng)度的人工操作優(yōu)勢(shì)顯而易見(jiàn)。半自動(dòng)化的制造方法針對(duì)各個(gè)制造步驟采用模塊化、分離的加工設(shè)備。在使用半自動(dòng)化生產(chǎn)中能夠減少部分手動(dòng)處理以提高產(chǎn)能和吞吐量。雖然每個(gè)設(shè)備都可以單獨(dú)訪問(wèn)，但是需要在制造鏈的每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行精細(xì)化管理和規(guī)劃并且半自動(dòng)化生產(chǎn)由于依然需要依賴手動(dòng)處理，不能有效滿足細(xì)胞療法在未來(lái)大規(guī)模生產(chǎn)中的快速擴(kuò)產(chǎn)。
 

而細(xì)胞療法在未來(lái)的發(fā)展中，若想快速實(shí)現(xiàn)大規(guī)模制造，全封閉式的自動(dòng)化生產(chǎn)方式是更好的選擇，在生產(chǎn)中能夠在極大程度上降低人工成本，工藝制造更具靈活性。在未來(lái)，全封閉式自動(dòng)化生產(chǎn)方式也將逐步取代現(xiàn)在的半自動(dòng)化。目前，盡管商業(yè)化生產(chǎn)的自動(dòng)化還沒(méi)有很好的建立起來(lái)，特別是在自體細(xì)胞治療方面，但是行業(yè)的風(fēng)向現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)始轉(zhuǎn)移。
 

細(xì)胞自動(dòng)化工藝的前沿進(jìn)展

目前，市場(chǎng)上已經(jīng)有多款全封閉式的自動(dòng)化生產(chǎn)系統(tǒng)可供選擇，但是各有優(yōu)劣。與此同時(shí)，不同的細(xì)胞治療產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)也有著不同的需求，若想構(gòu)建一個(gè)最適合產(chǎn)品的自動(dòng)化生產(chǎn)流程，需要對(duì)不同產(chǎn)品和設(shè)備有深入的了解。
 

龍沙 Lonza的Cocoon®系統(tǒng)是一個(gè)自動(dòng)化、封閉式的單一系統(tǒng)，能夠幫助企業(yè)開(kāi)發(fā)生產(chǎn)自體細(xì)胞治療，通過(guò)自定義的程序可以應(yīng)用于多種類型的細(xì)胞活化，增殖和收集等處理，包括CAR-T細(xì)胞療法、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)和間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)等。
 

2018年龍沙 Lonza收購(gòu)Octane 80%的股權(quán)后，對(duì)Cocoon®系統(tǒng)進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化，提升了系統(tǒng)的穩(wěn)定性，并獲得了歐盟CE認(rèn)證以及備案DMF等。通過(guò)該平臺(tái)生產(chǎn)出來(lái)的細(xì)胞治療產(chǎn)品將更容易通過(guò)了所有的監(jiān)管、安全和質(zhì)量要求。此外，Lonza與眾多企業(yè)展開(kāi)戰(zhàn)略合作，使其Cocoon®系統(tǒng)能更廣泛地應(yīng)用于臨床生產(chǎn)和商業(yè)化需求。
 

整合式細(xì)胞電轉(zhuǎn)技術(shù)：

在大規(guī)模生產(chǎn)中，使用病毒對(duì)細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，其關(guān)鍵痛點(diǎn)是在GMP病毒載體的安全性問(wèn)題、漫長(zhǎng)的生產(chǎn)周期和高額的生產(chǎn)成本，非病毒介導(dǎo)的外源基因遞送可以解決這些痛點(diǎn)。
 

龍沙 Lonza的4D-Nucleofector™LV采用的是電穿孔技術(shù)，可用于多種類型細(xì)胞的非病毒轉(zhuǎn)染方案。龍沙 Lonza通過(guò)將Cocoon®平臺(tái)和4D-Nucleofector™LV的聯(lián)合應(yīng)用，能夠?qū)崿F(xiàn)全封閉的非病毒介導(dǎo)的基因修飾和生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的臨床免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品如CAR-T的制備。
 

細(xì)胞磁珠分選功能：

2022年4月，龍沙Lonza發(fā)布了第二代自動(dòng)化細(xì)胞治療生產(chǎn)儀器Cocoon®， 該平臺(tái)在功能上進(jìn)行了優(yōu)化，包括在細(xì)胞結(jié)合、細(xì)胞分離和磁珠去除方面新的整合功能。
 

在腫瘤病人的細(xì)胞治療產(chǎn)品中，由于患者自身情況不同帶來(lái)的不同來(lái)源的起始細(xì)胞間也存在很大差異性。通過(guò)對(duì)起始細(xì)胞進(jìn)行分選和分離出合適的靶細(xì)胞群對(duì)提供一致性的自體細(xì)胞治療產(chǎn)品至關(guān)重要。
 

而龍沙Lonza在Cocoon®平臺(tái)中增加的磁珠細(xì)胞分離，能夠從細(xì)胞懸液和復(fù)雜基質(zhì)中分選出特點(diǎn)的細(xì)胞類型。該技術(shù)在使用單克隆抗體偶聯(lián)磁珠靶向細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記后，通過(guò)電磁場(chǎng)對(duì)偶聯(lián)磁珠的吸附完成靶細(xì)胞群的分離。龍沙Lonza通過(guò)整合磁珠分選功能這一舉措，進(jìn)一步加強(qiáng)了Cocoon®平臺(tái)在細(xì)胞治療中在商業(yè)化方面的領(lǐng)先地位，能夠有效幫助藥企從研發(fā)推進(jìn)到臨床階段。
 

眾多國(guó)際性公司與龍沙Lonza達(dá)成合作

2019年3月，龍沙Lonza與以色列Sheba Medical建立合作伙伴關(guān)系，利用其定點(diǎn)護(hù)理(POC) Cocoon®細(xì)胞治療生產(chǎn)平臺(tái)，提供自動(dòng)化和封閉式CAR-T生產(chǎn)。2021年8月，Lonza與以色列Sheba中心合作的一家醫(yī)院宣布，通過(guò)使用Lonza公司Cocoon®生產(chǎn)平臺(tái)生產(chǎn)的CD19 CAR-T細(xì)胞免疫療法成功治療多名患者，四分之三的患者顯示完全緩解。
 

2021年6月，龍沙Lonza與CellPoint簽署合作協(xié)議，CellPoint將利用在線xCellit平臺(tái)以及Lonza的Cocoon®平臺(tái)相結(jié)合，用于工作流管理并進(jìn)行細(xì)胞療法的生產(chǎn)。
 

2021年9月，龍沙Lonza和Trivira Immunologics宣布，首例HER2過(guò)表達(dá)癌癥患者使用了Trilvia的研究性T細(xì)胞抗原偶聯(lián)劑(TAC-T細(xì)胞)過(guò)繼免疫療法TACO1-HER2。該療法主要使用了Lonza的Cocoon®平臺(tái)進(jìn)行生產(chǎn)，該平臺(tái)位于加拿大Montréal的C3i中心公司。此次成功合作展示了Cocoon®平臺(tái)在第三方生產(chǎn)基地（去中心化生產(chǎn)模式）生產(chǎn)細(xì)胞療法產(chǎn)品的潛力。
 

2021年12月，龍沙Lonza與安捷倫合作，安捷倫的分析技術(shù)將被整合至龍沙Cocoon®平臺(tái)中，以助力應(yīng)對(duì)細(xì)胞療法生產(chǎn)的挑戰(zhàn)，并提升Cocoon®平臺(tái)創(chuàng)建復(fù)雜工藝和患者特異性療法的能力。這些技術(shù)將提供更多的過(guò)程控制和分析，以提供更穩(wěn)定的細(xì)胞療法產(chǎn)品。憑借此舉，雙方還將共同探索改變個(gè)性化細(xì)胞療法的生產(chǎn)和實(shí)現(xiàn)方式。
 

2021年12月Leucid Bio宣布，與龍沙Lonza達(dá)成戰(zhàn)略合作，Leucid將把龍沙作為首選制造商，同時(shí)Leucid將成為L(zhǎng)onza在自動(dòng)化Cocoon®平臺(tái)上的首選合作者之一。兩家公司將共同努力，優(yōu)化和簡(jiǎn)化Leucid CAR-T療法的生產(chǎn)過(guò)程。
 

2022年4月，IsoPlexis 與 Lonza 展開(kāi)深度合作，IsoLight全自動(dòng)單細(xì)胞功能蛋白質(zhì)組學(xué)分析系統(tǒng)，將用于Lonza旗下 Cocoon®全封閉自動(dòng)化細(xì)胞生產(chǎn)平臺(tái)的功能質(zhì)量分析， IsoLight為細(xì)胞治療產(chǎn)品的功能表征分析提供解決方案，以確保制造的細(xì)胞產(chǎn)品的功能效力。
 

在細(xì)胞療法的生產(chǎn)工藝中，為了更好地解決工藝中的不足以及為盡快滿足并提速全封閉式自動(dòng)化系統(tǒng)在市場(chǎng)中的應(yīng)用，龍沙Lonza不斷對(duì)Cocoon®平臺(tái)進(jìn)行優(yōu)化，而傳說(shuō)中的黑科技主要體現(xiàn)在Cocoon®平臺(tái)功能的靈活性、可拓展、全封閉式系統(tǒng)、自動(dòng)化控制以及產(chǎn)業(yè)化輕松著地。
 

龍沙 Lonza Cocoon®全封閉自動(dòng)化細(xì)胞治療生產(chǎn)平臺(tái)

豐富功能拓展：

Cocoon®適用于懸浮細(xì)胞、貼壁細(xì)胞生產(chǎn)，包括T細(xì)胞在內(nèi)的各類血細(xì)胞、免疫細(xì)胞，集成了磁珠分選、病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)或細(xì)胞轉(zhuǎn)染、細(xì)胞活化、增殖、收獲在內(nèi)的多個(gè)步驟，整個(gè)過(guò)程簡(jiǎn)化了從配方到最終產(chǎn)品的上游、下游細(xì)胞處理流程，形成了完整的細(xì)胞解決方案。
 

全封閉式系統(tǒng)：

Cocoon®全封閉一次性cassette耗材，提供37℃和4℃雙區(qū)控制，通過(guò)最大程度上減少人工接觸點(diǎn)，降低人為錯(cuò)誤和環(huán)境潔凈度的風(fēng)險(xiǎn)。Cocoon®作為封閉式細(xì)胞生產(chǎn)平臺(tái)，摒除以往昂貴的A+B環(huán)境，采用C級(jí)環(huán)境即可完成操作，能夠滿足CAR-T、TCR-T工藝需求，提高了產(chǎn)品的整體安全性。
 

自動(dòng)化控制：

在自動(dòng)化的工藝流程由控制中樞監(jiān)管，實(shí)現(xiàn)從磁珠分選，細(xì)胞轉(zhuǎn)染，細(xì)胞激活擴(kuò)增至收獲全流程管控。全自動(dòng)化控制系統(tǒng)，減少了人工誤差，提高了產(chǎn)品的可靠性和可重復(fù)性。
 

產(chǎn)業(yè)化輕松著地：

龍沙Lonza的Cocoon®自動(dòng)化生產(chǎn)增強(qiáng)了可控性以及可復(fù)制性，能夠切實(shí)的滿足產(chǎn)品從PD生產(chǎn)工藝到IND的過(guò)渡，并且符合GMP生產(chǎn)要求，只需平行放大，以此快速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的落地。
 

總結(jié)

隨著平臺(tái)和工藝的發(fā)展，自動(dòng)化的任務(wù)將變得越來(lái)越復(fù)雜。在達(dá)到完全的商業(yè)化模式之前，只有對(duì)生產(chǎn)工藝了解的越多才能更好地開(kāi)發(fā)商業(yè)化工藝的系統(tǒng)、設(shè)備和傳感器的自動(dòng)化策略。而在未來(lái)，全封閉式自動(dòng)化生產(chǎn)系統(tǒng)將逐步替代半自動(dòng)化生產(chǎn)方式成為細(xì)胞療法生產(chǎn)的主流，我們拭目以待吧。

文章來(lái)源：Lonza Bioscience