流體剪切應(yīng)力傳感器 TRPM7 調(diào)節(jié)腫瘤細胞內(nèi)滲

細胞遷移和內(nèi)滲在癌細胞從原發(fā)腫瘤向體內(nèi)繼發(fā)部位擴散的過程中起著關(guān)鍵作用。遷移細胞要想進入體內(nèi)（即進入循環(huán)），必須穿過內(nèi)皮細胞層，并抵抗來自循環(huán)血液的剪切應(yīng)力，這種剪切應(yīng)力被認為對腫瘤細胞有害。盡管內(nèi)皮細胞-細胞連接的破壞被認為是血管內(nèi)滲的關(guān)鍵介質(zhì)，但在斑馬魚模型中發(fā)現(xiàn)人類腫瘤細胞僅在血管系統(tǒng)被重塑的位置而不是在完整的血管中滲入。

腫瘤細胞內(nèi)滲通常發(fā)生在腫瘤附近，在那里血管生成誘導(dǎo)的毛細血管芽生長且剪切應(yīng)力相對較低（0.2-6 dyne /cm2）。人們普遍認為，由于低切應(yīng)力有助于腫瘤細胞在循環(huán)中存活，因此內(nèi)滲優(yōu)先發(fā)生在流體流動減少的區(qū)域。

基于此，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)化學(xué)與生物分子工程系、加拿大阿爾伯塔大學(xué)腫瘤學(xué)系、西班牙龐培法布拉大學(xué)分子生理學(xué)實驗室等領(lǐng)域的專家學(xué)者進行了深入研究，提供了基于正常（非癌性）或腫瘤細胞從遷移到內(nèi)滲過程中感知和響應(yīng)剪切應(yīng)力的分子解釋。該團隊將瞬時受體電位 melastatin 7 (TRPM7) 確定為關(guān)鍵的流體剪切傳感器，并進一步闡明了 TRPM7 感知下游的信號通路。

為了確定細胞如何對流體剪切作出反應(yīng)，該實驗?zāi)�擬了從遷移到內(nèi)滲的過渡過程，控制流體流動以產(chǎn)生規(guī)定的剪切應(yīng)力水平，范圍從 0 dyne/cm2（靜態(tài)條件）到 0.5 和 5 dyne/cm2（圖 1）。結(jié)果表明，在固定的剪切速率下，成纖維細胞逆轉(zhuǎn)的程度隨著剪切應(yīng)力的增加而增加，表明細胞感知并響應(yīng)施加的力和剪切應(yīng)力。

然后為了闡明 Ca2+ 信號在剪切誘導(dǎo)的方向變化中的作用，遷移成纖維細胞裝載了鈣指示染料 Fluo-4 Direct。最終數(shù)據(jù)表明，雖然正常的成纖維細胞可以在封閉的微道內(nèi)遷移，但它們會主動感知剪切流，并通過 Ca2+ 依賴性途徑避免內(nèi)滲。

接下來，研究表明，相對于正常對照組，癌細胞對剪切應(yīng)力的敏感性較低，并發(fā)現(xiàn) TRPM7 是關(guān)鍵的剪切應(yīng)力傳感器。相對于 HT-1080 纖維肉瘤細胞，正常成纖維細胞對剪切應(yīng)力的敏感性增強歸因于它們更高的 TRPM7 表達和活性水平。
 

最后，該團隊發(fā)現(xiàn)，剪切應(yīng)力通過質(zhì)膜變形激活 TRPM7 ，并觸發(fā)細胞外 Ca2+ 內(nèi)流，從而上調(diào) RhoA/肌球蛋白-II 收縮性，并同時通過鈣調(diào)蛋白/IQGAP1/Cdc42 通路破壞細胞前-后極性，從而最終介導(dǎo)遷移方向的逆轉(zhuǎn)。
 

近年來的研究表明，機械力敏感離子通道是細胞探測其物理微環(huán)境的重要元素，使細胞具有在非受限環(huán)境下遷移、入侵和增殖的優(yōu)勢。該研究報道了正常的成纖維細胞如何使用TRPM7機械敏感陽離子通道來檢測和避免剪切應(yīng)力，從而保護它們不進入血液，并提出癌細胞通過降低TRPM7活性和/或其下游信號通路來抑制這一機制。這項研究為剪應(yīng)力及其傳感器TRPM7在腫瘤細胞中的作用提供了一種機械解釋。

參考文獻：Yankaskas CL, Bera K, Stoletov K, Serra SA, Carrillo-Garcia J, Tuntithavornwat S, Mistriotis P, Lewis JD, Valverde MA, Konstantopoulos K. The fluid shear stress sensor TRPM7 regulates tumor cell intravasation. Sci Adv. 2021 Jul 9;7(28):eabh3457. doi: 10.1126/sciadv.abh3457. PMID: 34244134; PMCID: PMC8270498.