三種PROTAC 降解劑化合物的介紹

A1874 是一種以 nutlin 為基礎(chǔ)的、BRD4-降解的 PROTAC，DC₅₀ 值為 32 nM (誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的 BRD4 降解)。有效抑制多種癌細(xì)胞增殖。

John Hines 等^[1]人的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)并鑒定了一種新的基于 nultin 的降解 BRD4 的PROTAC, A1874。該化合物是最開(kāi)始具有抑制癌細(xì)胞增殖活性的 BRD4 靶向 MDM2 的PROTAC。

在體外，A1874 在誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi) BRD4 降解時(shí)的 DC₅₀ 值為 32 nM。此外, A1874 作用于 HCT116 細(xì)胞 (0-10 μM, 24 hours)，劑量依賴(lài)性的降低 BRD4 水平,近乎最大的降低濃度為 100 nM，且與 control 組細(xì)胞相比，可降解約 BRD4 表達(dá) 98%。此外, A1874 作用于 HCT116 (0-10 μM, 24 hours)增加 HCT116 細(xì)胞的 p53 水平和 p53 穩(wěn)定存在呈劑量依賴(lài)的相關(guān)性。也就是說(shuō)，A1874 是一種改良的 nutlin-based 的蛋白質(zhì)降解劑，其活性接近其他已報(bào)道的 PROTAC。

參考文獻(xiàn)
【1】Hines J, et al. Cancer Res. 2019 Jan 1;79(1):251-262.
 

HJB97

HJB97 是一種高親和力 BET 抑制劑，K_i 值分別為 0.9±0.2 nM (BRD2 BD1)，0.27±0.09 nM (BRD2 BD2)，0.18±0.01 nM (BRD3 BD1)，0.21±0.03 nM (BRD3 BD2)，0.5±0.2 nM (BRD4 BD1)，1.0±0.1 nM (BRD4 BD2)。HJB97 可用于開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì) PROTAC BET 的降解劑，具有抗腫瘤活性。

BET 蛋白是表觀(guān)遺傳的受體，在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著重要作用。BET蛋白被認(rèn)為是具有吸引力的癌癥治療靶點(diǎn)。利用  PROTAC 技術(shù)靶向降解 BET 蛋白可導(dǎo)致細(xì)胞死亡并導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)抑制。BET 靶向 PROTCs 具有明顯而持久的抗增殖作用。蛋白水解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimeras)是一種雙功能分子，它將靶蛋白招募到E3泛素連接酶中，從而引發(fā)蛋白降解。最近的一項(xiàng)研究^[2]，對(duì) BET 抑制劑進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化。研究人員，發(fā)現(xiàn) HJB97 是一種高親和力 BET 抑制劑。添加 BET 抑制劑-HJB97，可有效抑制 BETd-260 誘導(dǎo)的 BRD2、BRD3、BRD4 蛋白降解。HJB97 與 BRD2、BRD3 和 BRD4 具有高度親和力，在基于 FP-based 的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合試驗(yàn)中，HJB97 的效力是 (+)-JQ-1 或 Birabresib (OTX-015) 的 10 倍以上。

參考文獻(xiàn)
【2】Winter GE, etal. Mol Cell. 2017 Jul 6;67(1):5-18.e19.
 

MZP-55

P ROTAC(蛋白水解靶向嵌合體)是一種具有降解某些蛋白質(zhì)功能的嵌合體。它包含兩種成分，一種能夠與 E3 泛素連接酶結(jié)合，另一種能夠與目標(biāo)蛋白結(jié)合。PROTAC 通過(guò) E3 連接酶的招募作用于不需要的蛋白質(zhì)，并導(dǎo)致蛋白酶體降解蛋白質(zhì)過(guò)程。

最近，Kwok-Ho Chan 等^[3]，發(fā)現(xiàn)了一種新型的 PROTAC-- MZP-55, 有效的抑制 BET 蛋白。BET 蛋白包括 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT。MZP-55 是 BRD3/4 的選擇性降解劑。MZP-55 具有良好的抗 BET 蛋白活性，具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用。研究人員對(duì)急性髓系白血病(AML)進(jìn)行了體外檢測(cè)。MZP-55 可導(dǎo)致 MV411 和 HL60 細(xì)胞中Brd4 和 cMyc 的表達(dá)量顯著減少， pEC₅₀  值分別為 7.08 和 6.37。 

參考文獻(xiàn)
【3】Chan KH, et al. JMed Chem. 2018 Jan 25;61(2):504-513.