最新生物標(biāo)志物biomarker檢測(cè)技術(shù)進(jìn)展（一）

   生物標(biāo)志物的概念早在1983年被首次提出，它是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變的生化指標(biāo)，具有非常廣泛的用途。由于生物標(biāo)志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或用于評(píng)價(jià)新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性，展示出在藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要作用。

   2010年10月，美國(guó)FDA出臺(tái)文件討論生物標(biāo)志物指導(dǎo)原則草案，預(yù)示著生物標(biāo)志物已成為新藥臨床研究的評(píng)價(jià)工具之一（圖1）。美國(guó)NIH給生物標(biāo)志物以更實(shí)用的詮釋：用以評(píng)價(jià)和衡量被試個(gè)體生物學(xué)過(guò)程，病理學(xué)過(guò)程以及對(duì)治療干預(yù)藥理學(xué)反應(yīng)的特征指標(biāo)，包括核酸，蛋白，代謝衍生物在內(nèi)的諸多分子都可以成為潛在的生物標(biāo)志物。蛋白是生物學(xué)功能的執(zhí)行者，位于中心法則的功能一端，能夠?yàn)榛�礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供最直接的判定依據(jù)，因而是研究和應(yīng)用最為廣泛的標(biāo)志物。因而對(duì)蛋白標(biāo)志物的檢測(cè)技術(shù)也最為重要。迄今為止，抗體仍然是蛋白生物標(biāo)志物檢測(cè)最根本的基礎(chǔ)，眾多方法以抗體為核心建立，并且不斷更新和發(fā)展，本綜述擬從應(yīng)用視角出發(fā)，較為系統(tǒng)地分析和比較現(xiàn)有蛋白生物標(biāo)志物的檢測(cè)技術(shù)，并結(jié)合全新技術(shù)的發(fā)展，對(duì)生物標(biāo)志物的前景進(jìn)行展望。

圖1. 生物標(biāo)志物應(yīng)用的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域

圖2. 生物標(biāo)志物在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用

   蛋白生物標(biāo)志物可以幫助人們了解生物學(xué)過(guò)程，能運(yùn)用于疾病的高危評(píng)估，早期診斷，檢測(cè)定位，預(yù)后判斷，治療反應(yīng)，復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)全過(guò)程。在早期診斷方面，以腫瘤研究為例，生物標(biāo)志物可以提供預(yù)測(cè)，診斷和預(yù)后信息。特別是近年來(lái)興起的個(gè)性化治療和差異化診斷技術(shù)方面，生物標(biāo)志物發(fā)揮的作用也日漸重要。因此不論對(duì)于科學(xué)研究還是制藥企業(yè)，生物標(biāo)志物都是關(guān)注的焦點(diǎn)。生物標(biāo)志物既可以為藥物的作用機(jī)制，如何影響靶點(diǎn)，以及下游的效應(yīng)提供關(guān)鍵的洞見(jiàn)（圖2），也可在藥物早期研究中鑒定藥物或治療手段的毒性和副作用（例如肝毒性，腎毒性，心臟毒性，肌肉毒性等等。）這對(duì)于藥物研發(fā)有非常重要的意義，據(jù)統(tǒng)計(jì)，藥物研發(fā)過(guò)程中止的最重要原因來(lái)自藥物安全性評(píng)價(jià)或毒理學(xué)測(cè)試失敗（圖3，約占33%），而藥效不足僅排在第二的位置（26%）。

圖3. 藥物研發(fā)失敗原因分析

   近年來(lái)興起的全新治療策略，例如嵌合抗原受體T細(xì)胞（即CAR-T）治療急性淋巴細(xì)胞白血病也對(duì)生物標(biāo)志物的應(yīng)用有了新的啟示。由于CAR-T細(xì)胞本身是具備免疫源性的物質(zhì)，當(dāng)輸入患者體內(nèi)時(shí)，在治療效果之外，常會(huì)產(chǎn)生非常嚴(yán)重的副反應(yīng)，例如細(xì)胞因子釋放綜合癥（Cytokine Releasing Syndrome, CRS）。人們對(duì)于CRS的認(rèn)識(shí)與一位叫做Emily Whitehead的明星患者有很重要的聯(lián)系。Emily在治療史上的重要地位在于，在她之前的數(shù)位治療患者，出現(xiàn)過(guò)連續(xù)的病例死亡的情況，而她本身也發(fā)生了嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。幸運(yùn)的是，治療團(tuán)隊(duì)利用抗炎性藥物幫助Emily挺過(guò)了讓人絕望的高燒。最終Emily成功活了下來(lái)。至此，Michel Sadelain（CAR-T技術(shù)的命名人，現(xiàn)供職于JUNO公司）等先驅(qū)開(kāi)始應(yīng)用蛋白多因子檢測(cè)技術(shù)對(duì)細(xì)胞因子生物標(biāo)志物在治療過(guò)程中進(jìn)行監(jiān)控，并發(fā)現(xiàn)治療后關(guān)鍵的細(xì)胞因子CRP表達(dá)水平可以很好地判定CRS的風(fēng)險(xiǎn)（圖4，參考文獻(xiàn)2）。僅當(dāng)CRP因子的表達(dá)量超過(guò)20mg/dl時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合癥。來(lái)自中國(guó)的成功CAR-T治療案例里，蛋白多因子檢測(cè)技術(shù)也被成功應(yīng)用（數(shù)據(jù)未展示）。

圖4. CRP標(biāo)志物監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子釋放綜合癥

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