IPHASE/匯智和源成功推出肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)

在藥物早期研發(fā)過(guò)程中，通過(guò)藥物的體外藥代動(dòng)力學(xué)等數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并確定給藥方案，這對(duì)降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)以及提高新藥開(kāi)發(fā)的成功率有重要意義。然而，傳統(tǒng)的肝微粒體和懸浮肝細(xì)胞模型的孵育時(shí)間短，其完整性和功能同體內(nèi)連接較好。同時(shí)，對(duì)于慢代謝藥物、藥物毒性及小核酸藥物等對(duì)肝細(xì)胞活性或結(jié)構(gòu)完整性等層面有長(zhǎng)效要求的研究，其弊端顯而易見(jiàn)。因此，IPHASE作為體外研究生物試劑引領(lǐng)者，專注研發(fā)，成功推出 HepatoMax™ 肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)，延長(zhǎng)肝細(xì)胞活性，模擬體內(nèi)微環(huán)境，為藥物早研提供新選擇！

一、肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)簡(jiǎn)介

肝細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)，由于缺少與鄰近細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)之間的聯(lián)系，只形成同型細(xì)胞間的相互作用，故而會(huì)逐漸失去特異性的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)功能。然而，通過(guò)肝細(xì)胞與非實(shí)質(zhì)細(xì)胞間的共培養(yǎng)可模擬體內(nèi)微環(huán)境從而增強(qiáng)肝細(xì)胞的功能。

Khetani等最早提出了微圖形的肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng) ( micropatterned cocultures，MPCCs) ，即HepatoPac模型。此模型是將原代人肝細(xì)胞接種到膠原圖案基質(zhì)上來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的選擇性黏附，并使肝細(xì)胞被成纖維細(xì)胞如鼠 3T3-J2 纖維細(xì)胞包圍（圖1）。此共培養(yǎng)系統(tǒng)可使肝細(xì)胞在6周內(nèi)保持良好的形態(tài)學(xué)及I相和II相酶活性，同時(shí)保留了白蛋白生成和尿素合成等肝臟特異性功能。HepatoPac模型提出之后，不同的學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了藥物代謝研究，結(jié)果均表明 HepatoPac模型在預(yù)測(cè)低清除率化合物的代謝穩(wěn)定性參數(shù)及代謝途徑等具有明顯優(yōu)勢(shì)。
二、肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

自HepatoPac模型提出后，科學(xué)家們進(jìn)行了多方驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞共培養(yǎng)模型不僅是良好的預(yù)測(cè)慢代謝藥物的代謝清除率、代謝途徑的體外模型，更在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物毒性等多方面應(yīng)用顯現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)。
 

應(yīng)用方向	肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)
維持培養(yǎng)	常規(guī)的培養(yǎng)基條件下，貼壁肝細(xì)胞最多只能培養(yǎng)5-7天，而共培養(yǎng)系統(tǒng)中肝細(xì)胞可以長(zhǎng)時(shí)間維持培養(yǎng)20-30天并且可以保存良好的形態(tài)學(xué)及I相和II相酶活性。
藥物代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)及代謝產(chǎn)物鑒定	低清除率藥物( low-clearance drugs) ，即慢代謝藥物 ( slowly metabolized drugs or low-turnover drugs) 是一類在傳統(tǒng)的人肝微粒體和懸浮肝細(xì)胞代謝模型中無(wú)明顯的母藥轉(zhuǎn)化的藥物，且其肝清除率( CLh ) 一般低于30%肝血流量。傳統(tǒng)的代謝模型在慢代謝藥物的CLint測(cè)定上具有明顯的局限性，并且代謝酶表型鑒定實(shí)驗(yàn)及代謝產(chǎn)物鑒定實(shí)驗(yàn)也會(huì)因化合物無(wú)法產(chǎn)生足夠的代謝轉(zhuǎn)化而受到影響。給肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)可長(zhǎng)時(shí)間維持培養(yǎng)并且保持較高的酶活性，對(duì)于藥物的代謝產(chǎn)物的積累比懸浮肝細(xì)胞和其他體外系統(tǒng)強(qiáng)，在預(yù)測(cè)低清除化合物的代謝穩(wěn)定性參數(shù)及代謝途徑等具有明顯優(yōu)勢(shì)。
藥物毒性測(cè)定	在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，肝毒性是藥物臨床試驗(yàn)失敗和藥物撤市的主要原因，藥物的肝毒性一直是藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題。新用于毒性篩選的肝細(xì)胞模型應(yīng)具備與體內(nèi)肝細(xì)胞相近的結(jié)構(gòu)與功能，如細(xì)胞的極化、關(guān)鍵代謝酶的水平和轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)等。同時(shí)，也應(yīng)有一定的功能穩(wěn)定性和較長(zhǎng)的使用壽命，以進(jìn)行慢性毒性檢測(cè)。肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)模型可以在較長(zhǎng)時(shí)間保持肝細(xì)胞的代謝功能以及膽管側(cè)分泌功能，其白蛋白和尿素分泌功能可維持長(zhǎng)達(dá)6周，在藥物肝毒性研究方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。
siRNA轉(zhuǎn)染	部分肝靶向siRNA以肝細(xì)胞作為試驗(yàn)系統(tǒng)，然而常規(guī)的肝細(xì)胞貼壁后，細(xì)胞活性不足，導(dǎo)致細(xì)胞表達(dá)降低，mRNA及蛋白檢測(cè)會(huì)受到影響；而肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)可以維持增強(qiáng)細(xì)胞活性，增加細(xì)胞表達(dá)量，是理想的siRNA轉(zhuǎn)染和siRNA介導(dǎo)的基因敲除研究模型，有助于闡明各研究領(lǐng)域的肝細(xì)胞機(jī)制以及新型RNA療法的體外安全性和有效性研究。

三、IPHASE相關(guān)產(chǎn)品

鑒于肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)在藥物體外代謝研究等多方面應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)，IPHASE作為體外研究生物試劑引領(lǐng)者，憑借先進(jìn)的設(shè)備，專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)開(kāi)發(fā)出HepatoMaxTM共培養(yǎng)系統(tǒng)原代肝細(xì)胞模型和HepatoConTM培養(yǎng)液，助力廣大客戶進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)和篩選研究。
IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，推出了多領(lǐng)域、多種類的高端科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品，望廣大科研工作者來(lái)電咨詢，咨詢熱線400-127-6686。

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匯智和源，致力于為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)及生命科學(xué)研究機(jī)構(gòu)提供高品質(zhì)的生物試劑，IPHASE為公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。