講座：計算機輔助生物大分子藥物設計在線系列講座

課程背景：

相比傳統(tǒng)的小分子藥物，生物大分子藥物靶向性高，選擇性好，尤其針對復雜的疾病具備療效確切、副作用小等優(yōu)點。在受到越來越多關注的同時，已經被越來越多的用于各種疾病治療。近年來，隨著計算機科學技術的飛速發(fā)展，計算機輔助藥物設計（CADD）在生物藥研究中起到至關重要的推動作用，通過計算機輔助手段，越來越多的生物藥步入臨床測試，走向市場，占據(jù)了藥物市場的大半江山，同時為藥物研發(fā)提高了效率，降低了成本。針對CADD技術在大分子藥物研發(fā)中的應用，康昱盛將在5-6月舉辦四期免費的在線系列講座，向大家系統(tǒng)介紹計算機輔助的生物藥設計及優(yōu)化策略。

課程簡介：

第一講：基于結構的生物藥設計

5月21日（周四）15:00-16:00
• 抗體建模
• 蛋白-蛋白相互作用表面分析
• 抗體沉聚性質預測
• 蛋白-蛋白對接

第二講：抗體人源化應用詳解及案列分析

5月28日（周四）15:00-16:00
• 抗體人源化
• 抗體PTM性質預測
• 抗體Liability預測
• 抗體溶解度、粘度、清除率等成藥性預測

第三講：計算機模擬的抗體親和力成熟
6月4日（周四）15:00-16:00

第四講：基于結構的多肽類藥物設計及肽段篩選
6月11日（周四）15:00-16:00

• 多肽結構構建、構象搜索和多肽庫構建
• 多肽與蛋白分子對接
• 多肽與蛋白相互作用分析
• 基于蛋白的多肽虛擬篩選

第一講：基于結構的生物藥設計
5月21日（周四）15:00-16:00

生物藥研發(fā)的關鍵在于具有高質量的蛋白結構，MOE中自帶龐大且可以隨時更新的蛋白結構數(shù)據(jù)庫，支持生物大分子研發(fā)中精準的結構模擬和分析。同時，對于缺乏晶體數(shù)據(jù)的蛋白，無論普通蛋白還是抗體，均可以從序列出發(fā)，通過高效準確的同源模建技術，快速完成結構模建。
本次講座將主要介紹基于結構的生物藥設計基本流程、同源模建技術包括抗體模建、序列比對和結構疊合；通過清晰的三維視圖直觀地分析蛋白質內部的相互作用，借助蛋白表面繪制的各種表面圖，深入理解蛋白-蛋白相互作用界面的contacts情況以及抗體沉聚性質預測。另外，通過蛋白-蛋白對接應用預測PPI界面以及模擬生物藥與靶蛋白間的結合模式，同時通過不同的打分函數(shù)評價結合親和力的強弱。
第二講：抗體人源化應用詳解及案列分析
5月28日（周四）15:00-16:00

人源化抗體的開發(fā)過程中一個關鍵環(huán)節(jié)是選擇合適的人源模板進行CDR 嫁接，并選擇合適的位點進行回復突變(back mutation)，以便設計出藥效高、免疫原性小的人源化抗體。MOE中提供一整套便捷的抗體人源化流程，從最初的Non-human序列生成3D模型，到基于結構識別Canonical Residues，再到在germline基因庫中搜索人源序列，通過Grafting生成初代序列，最后通過Back Mutation和優(yōu)化，最終生成若干條建議的人源化序列。

本次講座將帶領大家熟悉抗體人源化的workflow，并通過成功的案例分析，進一步幫助大家掌握抗體人源化的關鍵技術；同時，內嵌的Bio-MOE功能方便人源化后抗體的PTMs位點預測、糖基化、乙酰化、甲基化、亞硝基化、磷酸化等翻譯后修飾及多維性質分析，幫助改善抗體各項屬性，不斷優(yōu)化得到高質量的抗體分子。除此之外，還將向大家演示如何在抗體序列Liability預測方面，基于多種機器學習算法，預測序列中影響抗體成藥性的氨基酸殘基，包括影響溶解度、潛在的后修飾位點、Asn脫氨基化、Met氧化、粘度、清除率等多種成藥性質的預測。
第三講：計算機模擬的抗體親和力成熟
2020年6月4日（周四）15:00-16:00

體外的抗體親和力成熟早已是研究的一大熱點。常見的親和力成熟方法可以通過噬菌體展示、核糖體展示和細胞展示實驗，但傳統(tǒng)的實驗方法在抗體突變庫的容量和多樣性方面有一定的局限，而且實驗耗時較長，很有可能出現(xiàn)實驗誤差。MOE可以提供計算機模擬噬菌體展示和細胞展示實驗的計算，采用高效的蛋白突變技術進行序列采樣，避免了單次突變數(shù)目有限、突變庫容量固定和多樣性低等缺陷，可以進行多位點同時虛擬突變，再根據(jù)Clustering分析總結并高亮出潛在具有較高可能性提高親和力的位點突變，并給出統(tǒng)計結果。在進行突變模擬的過程中，通過計算抗體與抗原結合親和力改變值，實時反饋突變的結果，用戶可以通過對親和力變化獲得有益突變的列表，指導下一步實驗。在親和力成熟計算中，抗體殘基突變可以通過Rotamer Explorer/LowMode/Dynamic三種不同的方法生成抗體可能的構象數(shù)據(jù)庫，充分考慮到抗體殘基的柔性。突變后通過高效準確的MM/GBVI WSA打分函數(shù)評價突變體的親和力。

本次講座首先將系統(tǒng)介紹計算機模擬的抗體親和力成熟的基本概念、方法和策略，并結合具體的案例分析，讓大家充分掌握基于蛋白突變模擬、虛擬突變庫設計等手段來改善抗體親和力，不斷優(yōu)化抗體。
第四講：基于結構的多肽類藥物設計及肽段篩選
2020年6月11日（周四）15:00-16:00

多肽不僅是體內重要的生理活性物質，而且涵蓋傳統(tǒng)小分子藥物所不具備的特點，如低的毒性和高的生物兼容性，因而成為近年來藥物研發(fā)的熱點。高效合理的多肽分子設計為多肽類藥物開拓注入了新的活力。

隨著生物技術與多肽合成技術的日臻成熟，越來越多的多肽藥物被開發(fā)并應用于臨床。因適應證廣、安全性高且療效顯著，多肽藥物目前已廣泛應用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預防、診斷和治療，具有廣闊的開發(fā)前景。近年來，生物學家們開始嘗試將計算機輔助研究手段并借助生物信息學方法和工具來理性指導生物活性肽的設計和發(fā)現(xiàn)。計算機輔助的多肽藥物設計不僅提高了研發(fā)效率，同時降低了研發(fā)成本。

本次講座旨在通過基本的多肽結構構建、多肽與靶蛋白分子對接、多肽與靶蛋白相互作用分析、多肽構象搜索和多肽庫構建以及基于蛋白的多肽篩選等具體方法介紹和實戰(zhàn)操作，使大家更多的了解和熟悉計算機輔助的多肽藥物設計。
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關于MOE （Molecular Operating Environment）
MOE是由加拿大CCG公司開發(fā)的功能全面、強大的分子模擬及藥物設計綜合軟件，它是目前市場上被廣泛應用的一個軟件包，世界排名前50的生物醫(yī)藥研發(fā)公司都在用這套軟件系統(tǒng)；在科研領域每年引用這個軟件發(fā)表的高水平文章多達近千篇。MOE集可視化、模擬和應用開發(fā)于一體，可以輕松、靈活地用于基于結構和基于片段的藥物設計，藥效團的發(fā)現(xiàn)和篩選，藥物化學的應用，生物藥的應用，蛋白和抗體的建模，分子建模和模擬，化學信息學和定量構效關系，以及定制化開發(fā)等等。